[发明专利]人用细菌多糖-蛋白结合联合疫苗

说明书

技术领域：

本发明涉及一种人用3价细菌荚膜多糖与蛋白质共价结合物的联合疫苗制剂，含A群、C群流行性脑脊髓膜炎球菌荚膜多糖-蛋白质结合物和b型嗜血流感杆菌荚膜多糖-蛋白质结合物的联合疫苗。与它相关的技术发明公开在中国专利ZL 02159032.X中，本发明特别涉及该制剂可用于3月龄以上儿童预防A群、C群流行性脑脊髓膜炎球菌和b型嗜血流感杆菌感染。

背景技术：

流行性脑脊髓膜炎是一种具有悠久历史的人类传染性疾病，流行地域极广，遍及全球各大洲，至今仍未得到有效的控制。该病的病原体——脑膜炎奈瑟氏球菌只感染人类，人与人之间通过飞沫或分泌物直接传染，通常情况下，这种接触使对方成为一个健康带菌者，根据年龄和环境的不同，10-50％的人可成为带菌者。在人体抵抗力下降及特定环境影响下，脑膜炎奈瑟氏菌可以侵入血流，继而发病，通常发生在接触该菌后的一周内。该病来势非常凶猛，伴有严重脑膜感染的综合症状；严重的全身症状主要有败血症、休克、出血、紫癜、弥散性血管内凝血或内脏出血，病死率较高，尽管抗生素有较好的治疗效果，病死率仍维持在5～10％之间。

脑膜炎奈瑟氏菌是引起流行性脑脊髓膜炎(以下简称脑膜炎球菌)的病原菌，根据其荚膜多糖的特异性可将脑膜炎球菌分成A、B、C、D、29E、H、I、K、L、W₁₃₅、X、Y和Z 13个血清群，所有血清群的细菌均可致病，但A、B、C、Y和W₁₃₅毒力最强，上述5个血清群占病例数的95％以上，其中A群、C群传染性最强，是引起脑膜炎流行最常见的菌株。

A群流行性脑脊髓膜炎球菌荚膜多糖疫苗是第一个用于预防A群流行性脑脊髓膜炎球菌感染的疫苗，应用以后使A群流行性脑脊髓膜炎的发病率及病死率得以大幅度的降低。

A群脑膜炎球菌荚膜多糖疫苗研制成功之后，相继研制出了A群C群脑膜炎球菌荚膜多糖双价疫苗以及含A、C、Y、W135群四价脑膜炎球菌荚膜多糖成分的联合疫苗。由于各国均以A群脑膜炎球菌、C群脑膜炎球菌流行为主，因此，目前各国使用的疫苗主要为A群脑膜炎球菌荚膜多糖疫苗、或A/C群脑膜炎球菌荚膜多糖疫苗等。

b型嗜血流感杆菌(Hib)是引起儿童细菌性脑炎、肺炎、蜂窝组织炎等疾病的主要病原体。在使用有效的疫苗前，美国每年有1.6～2.5万多名儿童因Hib引起感染；其中60％的儿童患上最严重的Hib感染并发症——细菌性脑炎。其中10％因脑炎致死，许多幸存者则造成严重的永久性功能丧失。其他感染包括菌血症、肺炎、脓胸、心包炎、蜂窝组织炎、脓毒性关节炎及会咽炎等。1988～1991年期间，最初获准对大婴幼儿进行Hib结合疫苗接种，以后又获准对小婴幼儿进行接种，使b型流感嗜血杆菌侵袭性疾病及相关的发病率及死亡率明显减少。过去几年里，b型流感嗜血杆菌疾病患病人数降低了95％，美国疾病控制及预防中心将5岁以下儿童的b型流感嗜血杆菌疾病作为一种可采用疫苗加以控制的疾病，并计划1996年消除；到1997年7月，该目标已接近实现但尚未完全达到。值得说明的是，在对18个月龄以下儿童广泛使用疫苗前，Hib疾病发病率已开始下降。其可能是由于接种Hib结合疫苗降低了较大儿童的无症状携带率，而导致了18个月龄以下儿童的感染风险降低。这种“群体免疫”作用所达到的效果是使用疫苗前未预料到的，Hib结合疫苗的成功免疫，为研究及预防由其他含多糖荚膜的细菌引起的感染提供了可借鉴的经验。

作为结合疫苗的载体，必须选择安全有效的蛋白质。这种蛋白质必须对人体没有毒性，也不会引起变态反应，同时又能增强多糖的免疫原性，因此可供选择的种类并不多。目前使用的载体主要为微生物来源的蛋白质，例如现成的白喉和破伤风类毒素，经基因突变发生减毒的白喉毒素(CRM-197)以及细菌的外膜蛋白质等，而且已经用于临床。蛋白质载体也可以源于与多糖同一菌种的致病菌，例如b型嗜血流感杆菌荚膜多糖偶联疫苗可以用该菌的外膜蛋白质作为载体；肺炎球菌荚膜多糖偶联疫苗可以用肺炎球菌的溶血素蛋白质作为载体，其优点是能具有对不同型别的肺炎球菌感染有交叉免疫保护效果。还有一些细菌的毒素蛋白质也可作为载体，例如霍乱毒素、霍乱毒素的B亚单位和大肠杆菌的不耐热肠毒素，因为它们同时还具有佐剂的效应。另外还有绿脓杆菌的外毒素A、P6和一些高分子外膜蛋白质，以及不相关的蛋白质如人血清蛋白等，但是这些蛋白质载体仍处于动物实验阶段，尚未用于临床。