[发明专利]3,4’,5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的晶型

说明书

本申请是中国专利申请200610078370.2的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有确定晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷(3，4’，5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside；polydatin)，以及所述晶型的制备方法和在药物制剂中的应用。

背景技术

3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷(3，4’，5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside；polydatin)，又名虎杖苷、白藜芦醇苷，为已知化合物。申请号为03117246的中国专利等对其制备均有叙述。然而，不同文献报道的polydatin的理化参数存在较大差异，例如：

根据已有公开出版物提供的polydatin，熔点存在极大差异，所报道的熔程也大多长达5～10℃。对于不同文献所报道的polydatin理化性质差异，目前未见系统研究和/或解释。本发明人首次发现，polydatin存在复杂的多晶型现象，而按文献常规制备的polydatin大多为复杂的多晶型结晶体和/或无定型粉末的混合体。因此所测得的熔程一般较长，乃至出现双熔点现象。

根据本发明人对polydatin所具有的多晶型现象的不断深入研究，在首次发现其中之一种单一晶型并申请专利后，本发明人在随后的研究中相继发现了polydatin所具有的另外两种单一晶型，并相应命名为polydatin的II型晶型以及III型晶型。

一般说来，活性物质作为药物应用，尤其是以固体制剂形式应用于药物时，其前提是活性物质应当具有确定、均匀的物理形态，理化性质明确。活性物质的物理理化性质不一致，可导致其固体制剂乃至液体制剂的制剂成型技术方面的困难，并可致使制剂终产物由于性质不均匀而难以应用于临床，因而能否提供具有确定理化性质的polydatin对于制备其药物制剂，尤其是固体制剂，具有重要的应用价值和理论意义。

发明内容

本发明的一个目的在于提供3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的II型晶型，其具备制备药物制剂所需要的确定的理化性质。

本发明的另一个目的在于提供3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的III型晶型，其具备制备药物制剂所需要的确定的理化性质。

本发明的再一个目的在于提供3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的II型/III型晶型的制备方法。

本发明还提供含有II型晶型和/或III型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的药物组合物。

根据本发明的一方面，II型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷为片状晶型。当用Cu辐射源进行X-射线粉末衍射(XRD)时，显示其XRD图谱至少包含晶面d-间距为约18.2±0.5、5.95±0.2、5.47±0.2、4.97±0.2、3.98±0.2的特征衍射峰，这些峰的相对强度(I/I_o)均约大于或等于60％。更进一步地，本发明的II型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷包含晶面d-间距为约4.75±0.2、4.43±0.2、4.33±0.2、3.77±0.2、3.70±0.2、3.52±0.2、3.23±0.2的特征性衍射峰，这些特征峰的相对强度(I/I_o)均约大于或等于40％。

本发明还采用差示扫描量热(DSC)技术对II型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷进行表征：具有差示扫描量热的吸热最大值在约237±2℃，该吸热过程在DSC谱图上表现在为一尖锐的吸热峰；对于充分干燥的样品，该吸热峰为DSC谱图上唯一显著的吸热峰，谱图中没有明显放热峰。

3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的II型晶型是采用乙醇、丙酮混合溶剂作为结晶溶剂，经重结晶获得。

根据本发明的另一方面，III型晶型的3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷为针状晶型。当用Cu辐射源进行X-射线粉末衍射(XRD)时，其XRD图谱至少包含晶面d-间距为约22.4±0.5、11.3±0.5的特征衍射峰，这些峰的相对强度(I/I_o)均约大于或等于20％。

从本发明III型结晶得到的差示扫描量热结果显示：其具有温度约为160℃～170℃的放热转变峰以及温度约为237±2℃的吸热最大值。

3，4’，5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的III型晶型是采用丙酮、乙酸乙酯、正己烷混合溶剂作为结晶溶剂，经重结晶获得。