[发明专利]一种二肽基肽酶-Ⅳ的抑制剂及其在糖尿病预防或治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过抑制二肽基肽酶-IV(DDP-4)的活性，使肠促胰岛素降解减缓，从而起到预防或治疗糖尿病作用的组合物和方法，所述组合物包含抑制DDP-4的小分子化合物。

背景技术

糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。目前全球约有1.94亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000万人。预计到2025年，糖尿病将成为世界上患病人数最多的疾病之一，届时世界范围将有3.3亿人患上糖尿病，中国糖尿病患者将会达到5000万。

糖尿病分为I型即胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和II型即非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)两型，而NIDDM至少占患者的80％以上。IDDM的常规治疗是定期注射普通胰岛素。NIDDM的通常口服用药是磺酰脲类，双胍类，α-葡萄糖苷酶抑制药和餐时血糖调节药。

胰高血糖素样肽片段(GLP-1，glucagons-like peptide-1)是肠促胰岛素(又称肠降血糖素，是一种在餐后分泌、有助于控制血糖的激素)家族中的一员，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放，抑制胃排空，增加β细胞数量等作用。研究发现，GLP1类似物能够降低患者体重，更平稳地控制血糖水平，不会产生低血糖。此外，GLP1类似物还能维持、甚至可能改善II型糖尿病患者的基础和葡萄糖刺激后的β细胞功能，延缓疾病进程。以GLP1为靶点，产生2种新型的药物治疗途径：一种为以GLP1类似物为药物，另一种则是阻断体内GLP1的分解。二肽基肽酶-IV抑制剂就是上述第2种途径的药物。

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4(负责降解GLP1的酶)的活性来维持体内GLP1水平。在研究中，DPP-4抑制剂显示出良好的治疗效果，而且，此药似乎不会引起患者体重增加，其导致低血糖的风险也非常小，因为它的作用机制不同于以往任何一种口服降糖药。这种药物涉及II型糖尿病病理过程中的信号传导过程，通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在糖尿病患者血糖升高时才增加其胰岛素的分泌。

此外，DDP-4抑制剂也可与其他口服降糖药联合使用，例如与二甲双胍或噻唑烷二酮类联合使用，对II型糖尿病患者效果更佳。

发明内容

本发明涉及一种二肽基肽酶-IV(DDP-4)的小分子抑制剂YP04及其在糖尿病预防或治疗中的应用。

具体地说，本发明涉及具有以下结构的小分子化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药：

本发明还涉及一种药用组合物，其包含上述小分子化合物，以及药学上可接受的载体。

本发明化合物用于抑制需要这些抑制作用的患者(例如哺乳动物)的二肽基肽酶-IV酶的方法，该方法包括给与有效量的所述化合物。本发明涉及作为抑制二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的本文所公开的化合物的用途。

除灵长目动物(例如人类)外，本发明的方法还可用于治疗多种其它哺乳动物。例如，可以治疗的哺乳动物包括(但不限于)牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、猪、大鼠或其它牛、马、犬、猫科、啮齿目动物或鼠科类动物。而且，所述方法也可用于其它类动物，例如禽类(例如，小鸡)。

本发明还涉及用于抑制人和动物的二肽基肽酶-IV酶活性的药物的制备方法，该方法包括使本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂相结合。

本发明方法的治疗对象通常为需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人类，男性或女性。更优选的是糖尿病患者。更优选的是非胰岛素依赖型糖尿病患者。

本发明方法的治疗对象还包括高血糖症患者和胰岛素抗性疾病患者，以及其它疾病患者。

本文所用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产物和任何由特定量的特定成分的组合的直接或间接得到的产物。涉及药用组合物的这类术语包括含有所述活性成分和充当载体的惰性成分的产物，和任何由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的离解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的直接或间接得到的产物。因此，本发明的药用组合物包括使本发明化合物和药学上可接受的载体混合而制备的任何组合物。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容而不能有害于其受体。