[发明专利]一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛之合成方法

说明书

本申请是申请号为200410058397.6、申请日为2004年8月16日、申请人为神隆新加坡私人有限公司、发明名称为“一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛之合成方法”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛(Tamsulosin)的合成方法。

背景技术

Tamsulosin之化学名为(R)-(-)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基)乙基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，其具备以下结构式(1)

Tamsulosin为一种选择性的α_1c-受体的拮抗剂，早期临床用于治疗高血压，现主要用于良性前列腺肥大的治疗。其系由日本山之内制药株式会社(Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd.)开发，于1996年在日本首次上市，其拥有专利为EP 0 034 432(1981年8月26日公开)。

Imai等人之EP 0 034 432所揭示的Tamsulosin合成路线为：

Okada等人于EP 0 257 787(1988年3月2日公开)及Niigata等人于US 4,731,478(1988年3月15日公开)中揭示利用R-(-)-5-(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺与1-溴-2-(邻-乙氧苯氧基)乙烷缩合制得Tamsulosin，收率40％左右，合成路线如下：

William J.Wheler于J of Labeled Compounds andRadiopharmaceuticals(I)，171(1988)中揭示利用2-(2-乙氧苯氧基)-乙醛与R-(-)-5(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺经缩合、还原制得Tamsulosin。反应中使用5％Pd/C可得还原收率为32.8％；用NaBH₃CN则可得还原收率为57.2％，合成路线如下：

Hoorn等人于WO 03/037850 A1(2003年5月8日公开)则揭示将2-甲氧基-5-(2-氧丙基)-苯磺酰胺与2-(2-乙氧苯氧基)-1-乙胺经缩合还原制得混旋Tamsulosin，然后用(+)樟脑-10-磺酸使其成盐，接着进行光学异构体拆分，再经四次重结晶制得Tamsulosin，收率8.9％。合成路线如下：

发明内容

本发明是关于一种Tamsulosin的新合成方法。其系将邻-乙氧苯氧基乙醇与磺酰氯反应制成磺酸酯，然后对该所得之磺酸酯与光学活性胺(R)-(-)-5-(-2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺缩合而制得Tamsulosin，合成路线如下：

详言之，本发明方法包括以下二步骤：(i)将邻-乙氧苯氧基乙醇(化合物(2))与式RSO₂Cl之磺酰氯反应制得邻-乙氧苯氧基乙醇磺酸酯(化合物(3))，其中R为(C₁-C₆)烷基，如甲基和乙基，或为经卤素、硝基及/或(C₁-C₆)烷基(如甲基)取代的苯基，优选系在邻、对、间位取代；及(ii)化合物(3)与(R)-(-)-5-(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(化合物(4))在催化剂及适合溶剂存在下，以适当有机胺及/或无机碱作为除酸剂，于40至100℃下反应制备Tamsulosin。

详细反应步骤及条件如下述：

步骤(i)

将化合物(2)溶于有机溶剂中，适当之溶剂为选自由氯化甲烷(优选为二氯甲烷及/或三氯甲烷)、氯化乙烷(优选为二氯乙烷)、甲苯、吡啶、其它类似有机溶剂及其混合物所组成之群，搅拌至全溶，然后冷却至-10至10℃，优选系-5至5℃，更优为-5至0℃，渐渐滴加式RSO₂Cl之磺酰氯，其中R为(C₁-C₆)烷基，如甲基和乙基，或为经卤素、硝基及/或(C₁-C₆)烷基(如甲基)取代的苯基，优选系在邻、对、间位取代。加毕，于0至10℃，优选0至5℃下，反应直至化合物(2)消失。将反应液渐渐加入冰水中，析出白色固体，经滤集、洗涤及干燥得对应磺酸酯(化合物(3))，收率65-90％。

步骤(ii)