[发明专利]含银聚氨酯脲溶液

说明书

相关申请

本申请要求2008年4月8日提交的欧洲专利申请第08154206.0号的 权益，对于所有可用的目的其全部内容通过参考结合于此。

发明背景

本发明涉及包含含银抗微生物组分的聚氨酯脲溶液。本发明还提供生 产相应的聚氨酯脲溶液的方法，以及该聚氨酯脲溶液的应用。

由塑料和金属制成的制品常用于医疗行业。这类材料的例子是植入物、 插管或导管。与这些产品使用相关的问题是这些材料的表面容易被微生物 寄居。使用被细菌寄居的制品(例如植入物、插管或导管)的后果是常常由于 形成生物膜而导致感染。这种感染在使用了导管的中心静脉导管区域和泌 尿系统区域内特别严重。

过去人们已经进行了许多尝试，以防止表面被细菌寄居，从而导致感 染。通常，已经尝试了用抗生素浸渍医疗植入物或导管的表面。但是，在 此情况中，必须考虑抗性细菌的形成和筛选问题。

当使用植入物或导管时，另一种预防感染的方法是使用金属或金属合 金，例如在使用导管的情况中。

在此方面具有特别意义的是银的抗菌效应。多年来人们早已知道银和 银盐是具有抗微生物活性的物质。含银表面的抗微生物效应得益于银离子 的释放。银的优点包括即使在极低浓度下，对细菌也具有高毒性。Hardes 等在Biomaterials 28(2007)2869-2875中报导了低至35ppb浓度的银的杀菌 活性。相反，即使在明显更高的浓度下，银对于哺乳动物细胞仍然没有毒 性。另一个优点是细菌对于银产生抗性的趋势很低。

在该文献中描述了各种使医疗器械(例如导管)带有银的方法。一种方法 是在导管表面上使用金属银。US 3800087描述了在外壁上包含涂银表面的 导管。缺点是在面临严重情况时银在导管上的粘附性差，例如在体液(例如 尿)中储存时、在引入体内和从体内取出过程中发生摩擦时、或者在导管反 复弯曲时。DE 4328999描述了对导管塑料上银涂层的粘附性的改进，具体 的做法是在塑料和银涂层之间施加具有更好粘附性的金属层。对于所描述 的产品，通过在真空室中进行气相沉积、通过溅射、或者通过离子注入法 来施涂银。这些方法非常复杂，并且成本很高。另一个缺点是通过气相沉 积施加的元素银的量较高，但是只有极少量的活性银离子被递送到周围的 流体。此外，这些方法只能用于涂布植入物或导管的外部。但是，已经知 道细菌还很容易附着到导管的内部，导致生物膜的形成，造成患者感染。

但是，医疗器械上的金属涂层不仅具有与导管材料粘附性差的缺点， 而且将金属涂层施加到导管的内部至少是非常麻烦的。

许多应用涉及银盐在施加到医疗植入物或导管的抗微生物涂层中的应 用。与金属银相比，银盐的缺点在于在浸渍的涂料中，除了活性银外还可 能存在一些阴离子，这些阴离子在某些情况下是有毒的，例如硝酸银中的 硝酸根离子。另一个问题是银离子从银盐中释放的速率。某些银盐，例如 硝酸银，在水中具有高溶解性，因此从表面涂层递送到周围介质中的速率 可能太快。其它银盐，例如氯化银，在水中的溶解性又太差，以致于银离 子递送到流体的速率太慢。

其它出版物，例如WO 2004/017738A、WO 2001/043788A和US 2004/0116551 A，描述了一种将不同银盐组合在一起形成连续释放银离子的 含银涂料的观点。将各种银盐与不同的聚合物(例如聚氨酯)混合，以某种方 式调节具有不同水溶性的银盐的组合，使得在使用经过涂布的器械的整个 过程中都能恒定地释放银。这些方法由于需要使用多种银盐和多种聚合物， 因此是非常复杂的。

WO 2001/037670 A和US 2003/0147960 A中描述了使用银离子的其它 方法。WO 2001/037670 A描述了在沸石中络合了银离子的抗微生物制剂。 US 2003/0147960 A描述了银离子被束缚在亲水性聚合物和疏水性聚合物 的混合物中的涂料。

所描述的使用银盐的方法不仅具有上述缺点，而且实施起来非常复杂， 因此，生产成本很高，所以仍然需要寻找在生产方法和活性方面得到改进 的含银涂料。

人们非常关心的一种给塑料赋予抗微生物性的可能方法是使用纳米晶 银颗粒。与含金属银的涂料相比的优势在于纳米晶银的表面积，该表面积 相对于其体积要大得多；因此与金属银涂料相比，纳米晶银涂料的银离子 释放增强。