[发明专利]用于经皮传递芬太尼的组合物

说明书

本申请是申请号为01816472.2、申请日为2001年9月27日的中国国家申请的分案申请。

本申请要求2000年9月29日提交的美国临时专利申请60/236,973和2001年4月16日提交的美国临时专利申请60/284,017的优先权。

发明领域

本发明涉及含芬太尼的经皮药物传递组合物。本发明进一步涉及用于传递芬太尼的经皮药物传递装置以及向需要的受试者提供持续止痛的方法。

发明背景

设计了经皮药物传递装置用于经患者皮肤传递治疗有效量的药物。经皮药物传递装置一般涉及有待引入药物的载体(例如液体、凝胶或固体基质，或压敏粘合剂)。本领域已知的装置包括含有控制药物向皮肤释放的膜的存储型装置，和其中药物分散或溶解在基质如压敏粘合剂中的装置。

很久以来已知芬太尼是非常强且有效的麻醉剂和止痛剂。芬太尼最常见作为柠檬酸盐经静脉内(IV)或经肌内(IM)给药以达到疗效。柠檬酸芬太尼因其水溶性而优选用于注射。芬太尼也可作为透皮贴剂或锭剂给药。关于芬太尼药物动力学、用途和剂量可参见如下专论，“Fentanyl Citrate”，AHFS 98Drug Information，编辑：G.K.McEvoy，American Society of Health-Systems Pharmacists，p.1677-1683(1998)。

在IV或IM给药后起效非常快，但血清芬太尼浓度的降低也很快，这就要求以频繁的间隔给药。在IV给药后，在数分钟内起效，持续30-60分钟。在肌内给药后，在约10分钟时起效，持续约1-2小时。对于芬太尼，最小的有效止痛血清浓度为0.2-2ng/mL。

口服吸收差，可能是由于第一遍(first-pass)代谢中高的肝脏清除能力。已指出提供经粘膜和经口服给药组合的锭剂可用于治疗贯穿性癌症疼痛，但它也具有短效作用。

芬太尼经皮给药可克服前述给药途径需要频繁给药的缺点。这还可避免跳动给药所带来的波峰和波谷，使得更容易维持治疗剂量，而不引起由峰值血清水平所带来的严重副作用。

芬太尼经皮系统的描述参见美国专利4,588,580，其提供了芬太尼72小时连续全身性给药，可以商品名购得。

至于具体经皮装置，该装置最好应包括多个特性，且有效的经皮药物传递装置的设计常参与发现这些特性间的适当平衡，因为这些特性时常是相互排斥的。

所述装置需提供充足皮肤流量的活性化合物，从而其尺寸不需要过大，而还应控制传递速度，从而足以避免过量给药效应。

所述装置需要含有足量的活性化合物，从而在指定给药时间段结束之前该化合物不会耗竭。给药时间段一般为7天。

应将所述装置设计为难以意外地传递高于预期量的剂量(即，避免剂量倾卸)。

所述装置需保持活性化合物化学稳定并保持装置自身物理稳定，从而长久时间后装置仍继续按预期的那样工作。

在化学敏感性、化学刺激性和机械刺激性方面，所述装置应对皮肤无刺激，因为其要长时间贴附于机体外部。

对于患者，所述装置应是使人愉悦的或不引入注目的，或者具有能帮助治疗的视觉特性。

所述装置应易于制造，最好具有相当简单的设计。

发明概述

本发明提供经皮传递芬太尼的组合物。在本发明的一个方面，所述组合物包括：

(a)共聚物，其包含

(i)一种或多种A单体，该A单体选自在烷基中含4-12个碳原子的丙烯酸烷基酯和在烷基中含4-12个碳原子的甲基丙烯酸烷基酯；和

(ii)一种或多种烯键不饱和B单体，该B单体可与A单体共聚；和

(b)约8重量％-约30重量％芬太尼。

本发明还提供用于一种经皮传递芬太尼的组合物，其包括：

(a)压敏粘合剂；

(b)芬太尼；和

(c)传递增强助剂，其选自月桂酸甲酯、tetraglycol和其混合物。

本发明还提供向哺乳动物提供持续止痛的方法，包括按约0.5-约5.0mg/天的量，通过经皮药物传递装置向哺乳动物传递芬太尼，由此使所述哺乳动物中芬太尼的血清浓度在约4-约14天的时间段达到约0.2-约10ng/mL。

本发明的组合物可粘附于制作经皮药物传递装置的背衬的一个表面上。

本发明的经皮药物传递装置可用于诱导痛觉消失。

发明详述

本发明提供了经皮传递芬太尼的组合物和含这些组合物的经皮药物传递装置。