[发明专利]六肽或其衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有缓解或抑制HIV感染的六肽及其衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗或预防获得性免疫缺陷综合征(艾滋病AIDS)及由于HIV感染所导致的相关疾病方面的用途。

背景技术

HIV感染靶细胞的过程，首先是病毒包被膜与靶细胞膜的融合，然后病毒的遗传物质RNA进入靶细胞内，复制并释放新的病毒。HIV进入靶细胞过程是由病毒包膜糖蛋白复合物(gp120/gp41)及靶细胞上的受体(CD4受体和趋化因子受体CCR-5或CXCR-4)介导的。首先HIV包膜糖蛋白表面亚基gp120与靶细胞上的CD4受体结合，附着在细胞上；随后再与靶细胞的辅助受体(趋化因子受体CCR5或CXCR4等)结合；导致跨膜亚基gp41的构象发生改变，其N端的融合肽插入到宿主细胞膜内，启动病毒包膜与靶细胞膜的融合，完成病毒进入宿主细胞的感染过程(N Eng1 J Med 2003，348：2228-33)。对上述任何一个环节的抑制，均可以抑制HIV进入靶细胞，从而预防和治疗HIV的感染。

近年来，随着HIV膜融合过程机制研究的不断深入，对抑制HIV进入靶细胞的药物研究进展非常迅速。这类药物称为HIV进入抑制剂。由于gp41在膜融合过程所起的关键作用，因而成为抗HIV药物研发的新靶点。这类以gp41为作用靶标的药物称为HIV融合抑制剂。

2007年，Frank Kirchhoff报道了一类具有新作用靶点的抗HIV融合抑制剂，VIRIP及其衍生物(Cell，2007，Vol.129，293-275)，其中VIRIP是具有20个氨基酸的肽。这类化合物可特异性地与Gp41的融合肽区(FP)结合，从而阻断HIV与宿主细胞的融合过程，抑制病毒的复制。

本发明目的是寻找具有较低分子量，较高生物活性，较好代谢特性的抗HIV的物质。

发明内容

本发明人经研究已发现式(I)六肽或其衍生物，其立体异构体或其药用盐，具有良好的抑制HIV感染靶细胞活性。因此，式(I)多肽或其衍生物，其立体异构体或其无生理毒性的盐可作为药物用于治疗或预防HIV的感染。

本发明第一方面涉及式I的六肽或其衍生物，其立体异构体或其药用盐：

R₁-AA₁-AA₂-Val-AA₄-Leu-AA₆_R₂式(I)

其中

AA₁可为D型或L型的天然或非天然的疏水性氨基酸或缺失；

AA₂可为D型或L型的天然或非天然芳香性氨基酸或缺失；

AA₄可为D型或L型的天然或非天然芳香性氨基酸；

AA₆可为D型或L型的天然或非天然氨基酸或缺失；

R₁是H、Ac-、脲基-或1-10个氨基酸残基；

R₂是-OH、-NH2或1-10个氨基酸残基；

R₁或R₂可进一步被酰胺化、烷基化、酰基化、脲基化、PEG化。

进一步讲，在本发明中，

AA1优选L或D型的脯氨酸、羟脯氨酸或焦谷氨酸；

AA2和/或AA4各自独立地优选为L或D型的苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、萘丙氨酸、β-胡椒基丙氨酸、吗啉甲基苯丙氨酸或对脲基苯丙氨酸；

AA6优选为甲硫氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸或精氨酸。

R1和R2中氨基酸残基优选1，2，3或4个，举例讲，其包括但不限于：天冬氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺。

R₁是H、Ac-、Ureido-或1-10个氨基酸残基的序列；

R₂是-OH、-NH2或1-10个氨基酸残基的序列；

根据本发明的优选实施方案，本发明六肽或其衍生物选自下面的肽或其立体异构体或其药用盐：

(1)Ac-Pro¹-Phe²-Val³-Phe⁴-Leu⁵-Met⁶-NH₂