[发明专利]林可霉素-庆大霉素复方注射液的制备方法及其产品

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射液的制备方法，尤其涉及一种林可霉素-庆大霉素复方注射液的制备方法及由该方法制备得到的产品，属于注射制剂领域。

背景技术

庆大霉素又称正泰霉素，是放线菌属小单孢菌所产生的氨基糖苷类广谱抗生素，为繁殖期杀菌药，可阻止细菌细胞壁合成或损伤胞浆膜，适用于耐药性金葡球菌、绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、链球菌等敏感菌所引起的各种严重感染，如呼吸道、肠道、泌尿道、乳腺炎及皮肤、软组织等部位感染和败血症等病症的治疗。庆大霉素由C₁、C₂、C_1a、C_2a四组分组成，其抗菌活性和毒副作用相近，四种组分都易溶于水，水溶液对热稳定，在酸、碱或加热条件下稳定。

林可霉素又称洁霉素，由链丝菌变异菌株的发酵液中提取的林可胺类抗生素，其化学名称是为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-6，8-二脱氧-D-苏式-a-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐一水合物。临床上应用于革兰氏阳性菌引起的各种感染，特别适用于耐青霉素、红霉素菌株的感染或对青霉素过敏的患畜，如肺炎、蜂窝织炎、骨髓炎和败血症等疾病。

庆大霉素和林可霉素主要通过抑制细菌蛋白质的合成而达到抑杀病原微生物的作用，二者配伍应用具有协同增效的作用。为适应猪场食欲下降发病猪的临床治疗需要，可以将林可霉素-庆大霉素制成复方注射剂便于治疗食欲下降的发病猪只。但是由于林可霉素分子中含有酰胺基及甲硫基，这些基团在水溶液中热稳定性差，林可霉素在加热条件(高于60℃)以及酸性条件(pH低于4)下分解最快，容易发生水解或氧化反应，会发生降解导致有关物质不合格。其水解生成物之一为甲硫醇，甲硫醇能和重金属氧化物或盐作用而生成不溶性的盐，从而使产品的有效成分造成不可逆的变化。但是为了使产品达到无菌的要求，需要进行高温灭菌，因此有关物质与无菌保证之间是矛盾关系，需要选择合适的生产工艺及灭菌工艺，保证林可-庆大复方注射液的稳定性和安全性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种稳定性高、安全性好的林可霉素-庆大霉素复方注射液的制备方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种林可霉素-庆大霉素复方注射液的制备方法，包括：(1)将乙二胺四乙酸(EDTA)加入到温热的注射用水中溶解，得到EDTA水溶液，备用；(2)将庆大霉素和林可霉素加入到温热的注射用水中，搅拌均匀，加入EDTA水溶液和无水亚硫酸氢钠，搅拌均匀，得到药液；(3)调节药液的pH值；(4)加入针用活性炭搅拌，过滤，流通蒸汽灭菌；其中，步骤(3)中将药液的pH值调至4.0-6.0；优选的，将药液的pH值调至4.0-5.0；更优选的，将药液的pH值调至5.0。

本发明人通过实验发现，随配制温度升高，林可霉素有关物质升高，当配制温度为25-35℃的温度范围时，林可霉素的有关物质可控制在较低的范围内，综合考虑生产效率和控制有关物质的含量，最终发现，配制温度为30℃时最为适宜；所以，步骤(1)和步骤(2)中所述的温热注射用水的温度优选为25-35℃，更优选为30℃；

本发明通过加入不同浓度的EDTA以考察林可霉素有关物质的含量。结果发现，EDTA在药液中的终浓度在0.02-0.04％(W/V)之间，林可霉素的有关物质符合中国兽药典的规定，庆大霉素的有关物质也符合中国兽药典的规定，所以步骤(1)中所述EDTA在药液中的终浓度优选为0.02-0.04％(W/V)，更优选为0.02％；

亚硫酸氢钠的浓度高低与林可霉素的有关物质含量也密切相关，当亚硫酸氢钠在药液中的终浓度为0.1％(W/V)时，林可霉素的有关物质为5.04％，而亚硫酸氢钠在药液中的终浓度为0.2％(W/V)时，林可霉素的有关物质为3.2％。说明亚硫酸氢钠在药液中的终浓度为0.2％时抗氧化作用最强，所以步骤(2)中所述无水亚硫酸氢钠在药液中的终浓度优选为0.2％(W/V)；