[发明专利]戊乙奎醚光学异构体的有机酸盐

权利要求书

1.式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物：

其中，

n选自1、2/3、1/2、或1/3；和

HX表示药学可接受的有机酸。

2.权利要求1的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的n选自1、或1/2。

3.权利要求1的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的有机酸选自：

柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸，

甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、己酸、庚酸，

草酸、水杨酸、抗坏血酸、乳酸、己二酸，

葡萄糖酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、海藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸，和

烟酸、2-萘磺酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、谷氨酸。

4.权利要求3的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其中所述的有机酸选自：柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸。

5.权利要求1的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其选自：

1)式I₁所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚富马酸盐：

2)式I₂所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚半富马酸盐：

3)式I₃所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚马来酸盐：

4)式I₄所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚L-酒石酸盐：

5)式I₅所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚枸橼酸盐：

或其结晶型、溶剂合物、或前体药物。

6.权利要求的1式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式I₁所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚富马酸盐，其特征在于：

a)使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰：8.96、9.46、12.12、15.14、17.32、17.96、18.76、19.74、20.80、22.08、22.40、23.12、24.82和26.36；和/或

b)其DSC吸热转变点约为178.6℃。

7.权利要求的1式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，其为式I₂所示的(3R，2′R)-戊乙奎醚半富马酸盐，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰：8.92、9.40、12.12、15.10、17.30、17.88、19.68、20.72、20.86、22.44、24.66和29.92。

8.权利要求1至7任一项所述式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物的制备方法，其包括以下步骤：

i)使(R)-扁桃酸与特戊醛进行羟醛缩合反应；

ii)使步骤i)中形成的半缩醛分子中的羟基与羧基进行分子内的缩合，得到式II的内酯化合物

iii)使环戊酮与步骤ii)所得的式II内酯化合物进行Michael加成反应，所得产物经脱水、脱保护、氢化反应，得到式VI的羟基乙酸化合物

iv)使步骤iii)所得的式VI羟基乙酸化合物还原，得到式VII的双羟基化合物然后与对甲苯磺氯反应，得到与对甲苯磺酸单酯化合物；

v)使步骤iv)所得的单酯化合物经分子内关环反应，得到式IX的(R)-1-苯基-1-环戊基-1，2-环氧乙烷

vi)使(R)-1-苯基-1-环戊基-1，2-环氧乙烷与3-(R)-奎宁环醇反应，得到光学异构体式X化合物和

vii)使式X化合物与有机酸HX在溶剂中反应成盐，得到式I化合物

其中，n、XH的定义同权利要求1。

9.权利要求1至7任一项所述式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物在制备作为有机磷农药中毒治疗剂的药物中的用途，在制备作为选择性M受体拮抗剂的药物中的用途，以及在制备作为治疗和/或预防慢性阻塞性肺病的药物、治疗和/或预防感冒的药物、和/或麻醉前给药的药物中的用途。

10.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种权利要求1至7任一项所述的式I化合物或其结晶型、溶剂合物、或前体药物，和任选的药学可接受的载体或赋形剂。