[发明专利]多肽在制备用于促进心内膜细胞向间质细胞转化的药物中的应用

说明书

本申请是中国专利申请02816688.4的分案申请。

发明背景

相关申请的交叉引用

本发明要求2001年8月29日提交的申请号为No.60/315，347的美国临时申请的权益。

1、发明领域

本发明涉及在心肌事件(例如：心肌梗塞)发生前、发生过程中或刚发生后治疗或预防发生在心脏、心瓣膜和中隔壁中的炎症、损伤和其他改变的领域。

2、背景技术描述

心肌血管和冠状血管和组织损伤的原因有很多，包括但不限于心肌缺血、凝块、血管堵塞、感染、发育缺陷或畸形以及其他这类心肌事件。心肌梗塞是由于心内的血管病变。发生在当供给心脏部分的血液减少或停止时(由冠状动脉的阻塞引起)。减少的血液供给引起心肌细胞损伤并且甚至杀死心肌细胞。对心脏血液供给的减少经常是由动脉粥样斑导致的心外膜的血管狭窄引起的。这些动脉粥样斑可能破裂导致出血、血栓形成、血纤维蛋白和血小板积聚以及血管的收缩。

在本技术领域中一直需要改进在心肌事件发生前、其过程中或在其刚发生后用于治疗或预防炎症、损伤和其他改变的方法和组合物。

发明概述

按照本发明，用于促进与心肌事件相关的损伤的医治或预防的治疗方法涉及给药于需要这种治疗的患者或病人有效量的一组合物，该组合物包括一血管生成诱导的和抗炎的多肽，该多肽含有LKKTET的氨基酸序列或具有心肌事件抑制活性的其保守变异体。

发明详述

本发明是基于这样一个发现：含有LKKTET氨基酸序列或其保守变异体的诸如胸腺素β4(Tβ4)的肌动蛋白螯合(actin-sequestering)肽和其他肌动蛋白螯合肽或肽片段促进与心肌事件相关的损伤和其他改变的治疗或预防。包括诸如KLKKTET和LKKTETQ的N-或C-末端变异体。在啮齿动物模型中已提示Tβ4在血管生成中作为一个因子发挥作用。然而，迄今尚没有已知的迹象表明这类性质在治疗诸如心肌梗塞、血管闭塞和心瓣膜缺陷和损伤的心肌血管和冠状血管事件中有用。没有与任何特定的理论相结合，这些多肽可能具有促进修复的能力，通过具有诱导末端脱氧核酸转移酶(一种无模板指导的DNA聚合酶)，来降低和调控一种或多种炎性细胞素(cytokines)或化学素(chemokines)的水平，并且为内皮细胞充当趋化因子和/或血管生成因子的能力而医治和预防，并因而在发生心肌事件的病人中治疗和预防变性改变。

本发明提供能增强或下调间质的上皮细胞分化并恢复因局部缺血、感染、老化和其他损伤或伤害导致的损伤的心肌组织和血管的功能。

在体外，胸腺素β4最初是作为在内皮细胞迁移和分化的过程中上调的蛋白被鉴定。最初是从胸腺中分离的胸腺素β4，其是有43个氨基酸、4.9kDa的多肽，该多肽在各种组织中均鉴定出普遍存在。几种角色都归于这种蛋白，包括在内皮细胞分化和迁移、T细胞分化、肌动蛋白隔离(sequestration)和血管形成中的角色。

根据本发明的一个实施方案，一种用于促进与心肌事件相关的损伤和炎症的医治和预防的治疗方法，包括给药于需要这种治疗的患者有效量的一组合物，该组合物含有一血管生成诱导、抗炎的肽，该肽含有LKKTET氨基酸序列或具有血管生成诱导、抗炎活性的其保守变异体，所述肽优选为胸腺素β4、胸腺素β4同型物、氧化的胸腺素β4、胸腺素β4的硫氧化物、或胸腺素β4的拮抗体。

按照本发明，可以使用的组合物包括胸腺素β4(Tβ4)、Tβ4同型物、氧化的Tβ4、胸腺素β4的硫氧化物、具有肌动蛋白结合区的螯合(sequestering)的或集束(bundling)的多肽或任何其他肌动蛋白、或具有血管生成诱导、抗炎活性的包含或基本由LKKTET氨基酸序列或其保守变异体组成的肽片段。No.PCT/US99/17282的国际申请，这里通过引用结合进来，公开了按照本发明中可以有用的Tβ4的同型物以及LKKTET氨基酸序列和具有血管生成诱导、抗炎活性的其保守变异体，其可以用于本发明。No.PCT/GB99/00833(WO 99/49883)的国际申请，这里通过引用结合进来，公开了按照本发明可以利用的氧化的胸腺素β4。虽然本发明后面主要是描述有关Tβ4和Tβ4同型物，应当理解的是下面的描述可以同样地应用于氨基酸序列LKKTET、LKKTETQ、含有或基本上由LKKTET或LKKTETQ组成的肽和片段、具有血管生成诱导、抗炎活性的其保守变异体、以及氧化的胸腺素β4。