[发明专利]酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的化合物、其药物组合物及其用途，特别地涉及酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其在制备治疗或预防细胞增殖紊乱药物中的应用。

背景技术

癌症是一种源于组织非正常生长的疾病，一些癌症有入侵局部组织和转移至远处器官的倾向。这种疾病可以在许多不同的器官、组织和细胞类型中发展。因此，癌症这个词就是指这类成千上万种疾病的总和。

2002年，世界上有440多万人被诊断为乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，并且250多万人死于这些疾病，仅仅在美国，就有125多万新增病例。这些新增病例主要包括结肠癌(～100,000例)，肺癌(～170,000例)，乳腺癌(～210,000例)和前列腺癌(～230,000例)。未来10年后，癌症的发生和流行将增加15％，即平均增长率为1.4％(美国癌症协会，癌症事实和数据，2005)。

根据治疗目的的不同，可以将癌症的治疗分为两大类：治愈和姑息治疗。主要的治愈性治疗方法是外科手术和放疗，最普遍的治疗方法是将外科手术和放、化疗联合使用，这些方法只有在癌症早期被发现时才有效，一旦疾病发展到晚期或者开始转移，这些治疗方法就难以取得很好的效果，治疗的目的就变成旨在缓解症状和获得好的生存质量，即姑息治疗上。

在癌症治疗中，细胞毒性药物用于治愈性治疗或者缓解症状延长生命。细胞毒性药物可以作为辅助疗法与放疗或/和外科手术结合(先用化疗缩小肿瘤，以使局部治疗方法如手术和放疗更有效)，或者作为辅助化疗(与手术和/或局部治疗联合使用或者之后使用)。不同药物组合使用通常比单独用药更有效：它们能提高对一些肿瘤的反应率，减弱药物抗性的发展和/或延长生存期。正是由于这些原因，细胞毒性药物的联合使用在许多癌症的治疗中普遍应用。

目前应用的细胞毒性药物利用不同的机制来阻断细胞生长和诱导细胞凋亡，根据作用机制不同可将它们分为以下几类：干扰微管的聚合和解聚的微管调节剂(如docetaxel，paclitaxel，vinblastine，vinorelbine)、抗代谢物，包括核苷类似物和其他关键细胞代谢途径的阻断剂(如capecitabine，gemcitabine，methotrexate)、干扰DNA聚合酶和拓扑异构酶Ⅱ的蒽环类DNA嵌入剂(如doxorubicin，epirubicin)以及非蒽环类的拓扑异构酶Ⅱ和I的活性抑制剂(如topotecan，irinotecan，and etoposide)。虽然不同细胞毒性药物的作用机制不同，但它们都能引起肿瘤暂时的缩小。

细胞毒性药物继续扮演肿瘤学家对抗癌症的武器中一个重要的角色。目前绝大多数处于临床Ⅱ期和Ⅲ期试验的药物都集中在已知的作用机制上(微管蛋白结合试剂、抗代谢、DNA合成)以及集中在对已知药物类别的改良上(如taxanes or the camptothecins)。目前，也出现少数基于新的作用机制的药物。这些细胞毒性药物的作用机制包括：对参与DNA修饰的蛋白的抑制(如histone deacetylase(HDAC))、对参与微管运动的蛋白和细胞增殖周期的抑制(如kinesins，aurora kinase)以及新的凋亡通路诱导子(如bc1-2inhibitors)。

虽然细胞毒性药物仍然是晚期实体瘤病人的一线治疗药物，但是它们有限的效能和狭窄的治疗指数会导致明显的副作用。此外，癌症的基础研究激发人们对毒性更小的治疗的研究，这种研究是基于肿瘤增殖的特殊机制，从而产生了一类被称为细胞抑制的剂新的药物，这类药物直接作用于肿瘤细胞，对正常细胞毒副作用小，能够改善肿瘤患者生存质量。这些药物的发展得益于对与癌症增殖有关的特殊遗传改变的确定，以及对癌症中被激活的蛋白质的理解，这类蛋白质有酪氨酸激酶和丝/苏氨酸激酶等等。

除了对肿瘤靶细胞的直接抑制，细胞抑制剂正被发展成阻断肿瘤血管生成过程的药物。肿瘤血管生成的过程能提供肿瘤现有的以及新的血管以支持其持续的营养，因此帮助促进肿瘤的生长。关键的酪氨酸激酶受体，包括VEGFR2、FGFR1和Tie2已经证明能调节血管生成，并且成为高度诱人的药物靶点。