[发明专利]一种固相法合成阿加曲班的方法

说明书

技术领域

本发明本发明属于制药技术领域，尤其是涉及一种固相法合成阿加曲班的新方法。 

背景技术

阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。 

美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史克必成(SmithKlineBeecham)和得克萨斯生物技术公司(Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班(argatroban，Novastan)应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病-血小板减少症(HIT)，以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高。 

2005年，天津药物研究院药业有限责任公司治疗急性脑血栓的一种新药“达贝-阿加曲班”已获国家食品药品监督管理局批准上市，这种药是目前国内独家生产上市的二类新药，而且被列入“十五”国家863项目并由国家科技部颁发了国家重点新产品证书。 

阿加曲班化学名：(2R，4R)-1-[(2S)-5-(氨基亚氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)磺酰胺基]戊烷]-4-甲基哌啶-2-甲酸，其结晶水合物分子结构为： 

其化学成分是21(R)和21(S)的混合物，通常是64～65∶36～35(US6440417；Cossy.J.，et al，Bioorganic&Medicine Chemistry Letters，11(2001)，1989-1992；Journal of Pharmacertical Sciences，Vol.82，No.6，672(1993))，其结构式是： 

1 Argagroban(21(R)∶21(S)＝65∶35)    1a X＝H，Y＝CH₃，21-(R)-Argatroban 

1b X＝CH₃，Y＝H，21-(S)-Argatroban 

已经报道的阿加曲班的合成路线都是以硝基-L-精氨酸为起始原料、以哌啶羧酸或喹啉磺酰氯缩合先后次序不同，分成两条主要路线。 

1、氨基保护法 

硝基-L-精氨酸首先与哌啶羧酸酯缩合时，称为氨基保护法：硝基-L-精氨酸的氨基用t-Boc保护、再与哌啶羧酸酯缩合、去t-Boc保护基、与喹啉磺酰氯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班。在氨基保护法中又有两条合成线路： 

(1)硝基精氨酸t-Boc保护后与(2R，4R)哌啶甲酸酯缩合(CN 1951916；US4258192；US 4201863；JP 81-15267；US 6440417；特许公报平2-31055)。具体反应路线如图1所示。 

(2)硝基精氨酸t-Boc保护后与反式哌啶羧酸酯缩合、分离、拆分，再与喹啉磺酰氯缩合(Cossy.J.，et al，Bioorganic&Medicine Chemistry Letters，11(2001)，1989-1992)。具体反应路线如图2所示。 

2、非保护法 

硝基-L-精氨酸首先与喹啉磺酰氯缩合时，称为非保护法：硝基-L-精氨酸与喹啉磺酰氯缩合后再与哌啶羧酸酯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班。当L-精氨酸直接与喹啉磺酰氯缩合时反应副产物多、不易分离，不适用于工业化生产(特许公报 平1-35000)。硝基-L-精氨酸为原料时反应产品单一，操作简易，适用于工业化生产(EP 823430)。具体反应路线如图3所示。 

在已经报道的文献和专利中，阿加曲班的合成都是采用的液相法。采用液相法会增加大量的反应后处理工作，同时中间体和目标产物的纯化、分离也是很难的工作，再有就是液相反应收率较低。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率、低成本、反应条件温和、环境污染小、有利于实现产业化的阿加曲班固相法合成方法，解决现有技术存在的缺陷。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种固相法合成阿加曲班的方法，包括以下步骤：