[发明专利]喜树碱及其衍生物的自乳化药物前体及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种喜树碱及其衍生物的自 乳化药物前体及其应用。

技术背景

喜树碱(简称CPT)及其衍生物作用于拓扑异构酶，是一种潜在的抗 癌药物。目前，托泊替康和盐酸伊立替康(7-乙基-10-哌啶子基羰氧基喜 树碱，CPT-11)已经通过FDA批准，同时一些其它衍生物也进入了临床 前试验和临床试验阶段(Hausheer Frederick H，Haridas Kochat. 11，7-Substituted camptothecin derivatives and formulations of 11，7-substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof；US5633260)。但是， 由于CPT及其衍生物在水中的溶解性差，而且其内酯环在血液中易水解， 临床应用受到很大限制。

药物缓释技术是解决CPT及其衍生物水溶性差、在血液中易水解这 些问题的方法之一。通过将CPT及其衍生物包埋在疏水的脂质双分子层 或高分子微胶囊中，或将其20-羟基酯化，可以提高其内酯环的稳定性。 申请号为200410022041.7的中国专利中公开了一种提高喜树碱或其衍生 物的脂质体包封率的方法，申请号为200410024795.6的中国专利中公开了 一种羟基喜树碱脂质体及其制备方法，均表明：制备具有高包埋率的喜树 碱或其衍生物的脂质体，能使羟基喜树碱不发生在碱性条件下内酯的开环 反应，从而降低羟基喜树碱的毒性，也能使抗癌活性成分结构稳定。

同时，药物缓释载体还能增加CPT及其衍生物的水溶性，延长其血 液半衰期，并能通过肿瘤组织的EPR效应提高其在肿瘤部位的聚集，最 终导致更高的药物疗效和更低的机体毒性。一些药物缓释载体已经进入了 临床试验，如聚乙二醇喜树碱治疗局部晚期和转移性胃癌和胃食管交界处 腺癌已进入临床二期(Scott LC，Yao JC，III ABB，et al.A phase-II study of pegylated-camptothecin(pegamotecan)in the treatment of locally advanced and metastatic gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma；Cancer Chemother Pharmacol 2009；63：363-70)。

但是，现有的这些CPT及其衍生物药物传输体系的载药能力太低， 在纳米载体或脂质体内，CPT及其衍生物的载药量不超过10％，而且载药 体系不稳定，CPT及其衍生物在血液中的释放速度太快，导致非靶向药物 释放，使得它们的药物效率低且生物毒性高。在聚合物-CPT及其衍生物 的键合物中，只有当CPT及其衍生物量很少时才能保证药物的水溶性。 例如，分子量为40千道尔顿(Kda)的PEG能携带CPT的量仅为0.86％ (即一个CPT分子)或者1.76％(即两个CPT分子)(Greenwald RB，Choe YH，McGuire J，Conover CD；Effective drug delivery by PEGylaed drug conjugates；Adv Drag Delivery Rev 2003；55(2)：217-50)。为了达到一定的 CPT及其衍生物所需要的剂量，现有的CPT及其衍生物的药物传输体系 需要使用大量的载体，但是，反复使用大剂量的载体给药会使系统毒性大 大增加。因此，亟需一种载药量高且系统毒性小的药物传输体系。

发明内容

本发明提供了一种基于喜树碱及其衍生物的自乳化药物前体，以喜树 碱及其衍生物作为疏水部分来合成自乳化药物前体，即一个或者多个喜树 碱或其衍生物分子共价结合到一个或者多个亲水的基团或者聚合物短链 上，形成含有亲水部分和疏水部分的类脂质体(即与脂质体的结构相似) 或类表面活性剂(即与表面活性剂的结构相似)自乳化药物前体。

一种喜树碱及其衍生物的自乳化药物前体，是由喜树碱分子或喜树碱 衍生物分子与亲水基团共价结合而成的。

所述的自乳化药物前体可以由一个喜树碱分子或喜树碱衍生物分子 通过其20位的羟基与一个或者多个亲水基团共价结合而成；也可以由多 个喜树碱分子或喜树碱衍生物分子通过其20位的羟基与一个或者多个亲 水基团共价结合而成的。