[发明专利]一种4-[(4,6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体指一种4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。

背景技术

4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(英文名：4-[(4，6-dihydroxy-2-pyrimidinyl)amino]-Benzonitrile)，化学结构如式I所示：

CAS号码：374067-80-8，分子式为C₁₁H₈N₄O₂。它是一个用做制备一些嘧啶类化合物(如下图式1所示)及抗HIV-1药物(如下图式2所示)的重要中间体，在化学合成和制药领域有着非常高的实用价值。

目前，关于化合物I的制备方法，已经报道的合成路线如下图所示(参考文献：国际专利申请WO2008/080964，申请人：Tibotec制药公司，公布日期：2008年7月10日)

第一步

第二步

其中每一步的具体过程如下所述：

第一步，胍(化合物II)的制备：

以对氰基苯胺盐酸盐为原料，乙二醇二甲醚为溶剂，单氰胺水溶液于100℃反应48小时。得到的粗品(化合物II)用丙酮进行重结晶，文献报道收率为85％。其中，对氰基苯胺盐酸盐与单氰胺水溶液的摩尔比为1∶2。此方法使用的原料对氰基苯胺盐酸盐在市场上较难获得，其制备方法如下图所示(Catalysis Letters(催化学报)，109(1-2)，55-60；2006)：

那么，在生产过程中，如果要制备对氰基苯胺盐酸盐，无疑使得反应步骤增长，成本增加，生产效率降低。并且，重复第一步所述方法后还发现以下问题：用乙二醇二甲醚做溶剂，价格高(2万/吨)，存在毒性且回收率不高；在该反应条件下，原料不能完全反应，导致重复后收率低于50％；并且得到的产品纯度不够，有原料对氰基苯胺盐酸盐残留杂质；粗品在丙酮中难溶，不能用丙酮做重结晶。

第二步，环合反应(化合物I的制备)：

以对胍基苯腈盐酸盐和丙二酸二乙酯为原料(摩尔比为1∶1)，乙醇为溶剂，加入乙醇钠回流反应6小时后，加入水，用醋酸调PH约6，过滤得产物(化合物I)，收率57％。其中，对胍基苯腈盐酸盐与乙醇钠的摩尔比为1∶1.5。此方法存在的问题为：反应有杂质，原料有剩余；碱性下丙二酸二乙酯自身会发生Claisen缩合反应(克莱森缩合反应)，即有副反应发生；由于乙醇钠质量较差，使得反应体系变粘稠，颜色变深；后处理产品很难过滤，得到产品颜色微红。

总之，用现有技术方法制备4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈，会出现上述反应步骤长，生产效率低，成本高；反应收率低，反应不完全，有副反应的发生，杂质含量大，后处理程序效果不理想等缺点。

发明内容

本发明的目的就是针对以上所述的问题与不足，提供一种4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。该方法在现有技术的基础上进行改进与提高，具有反应步骤短，生产效率高，反应收率高，成本低；杂质含量低，反应完全且稳定等优点。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种4-[(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，反应过程如下：

步骤a，胍的制备：

以对氰基苯胺(式IV所示化合物)和单氰胺水溶液为原料，以水或醇类溶剂的单一溶剂，或者水与醇类溶剂的混合溶剂做反应溶剂，盐酸为催化剂反应得到对胍基苯腈盐酸盐(式II所示化合物)。

进一步地，所述对氰基苯胺：所述单氰胺水溶液的投料摩尔比为1∶(1～30)；优选1∶(1～5)。

进一步地，所述醇类溶剂可以是：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或者异戊醇；优选正丁醇。

进一步地，溶剂所述对氰基苯胺：所述水或醇类溶剂的单一溶剂，或者水与醇类溶剂的混合溶剂的投料比(重量与体积比)为1∶(1～20)；优选1∶5。

进一步地，所述对氰基苯胺：所述盐酸的投料摩尔比为1∶(2～11)；优选1∶(2～4)。

进一步地，反应温度为50～150℃；优选范围为90～110℃。

进一步地，反应时间为5～24小时；优选10小时。

进一步地，在生成所述对胍基苯腈盐酸盐后，还包括精制步骤。