[发明专利]一种4-［（5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基）氨基］苯甲腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体指一种4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。

背景技术

4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(英文名：

4-[(5-bromo-4，6-dichloro-2-pyrimidinyl)amino]-Benzonitrile)，化学结构如式I所示：

CAS号码：269055-75-6，分子式为C₁₁H₅BrCl₂N₄。它是一个用作制备一些嘧啶类化合物(如下图式1所示)及抗HIV-1药物(如下图式2所示)的重要中间体，在化学合成和制药领域有着非常高的实用价值。

目前，关于化合物I的制备方法，已经报道的路线如下图所示(参考文献：Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 11(2001)2235-2239(生物有机学和药物化学杂志，2001年第11期，2235-2239页)，作者：Donald W.Ludovici等人)

具体描述如下：该文献对于此反应过程，除了给出可以使用的试剂，并未进行详细描述。按照给出的试剂进行尝试，发现出现以下问题：使用刺激性大、操作不便的液溴作为溴代试剂，不适合工业化生产；使用甲醇做反应溶剂，使得原料在反应体系中不溶解，产生反应不完全的严重问题，导致产品收率低；产品杂质含量大，产品质量差。

发明内容

本发明的目的就是针对以上所述的问题与不足，提供一种4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。该方法在现有技术的基础上进行改进与提高，具有反应完全，反应收率高；杂质含量低，产品质量好等优点。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种4-[(5-溴-4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，反应过程如下：

其中，溴化剂为二溴海因或者NBS(n-溴代丁二酰亚胺)。有机溶剂可以是：酯类、醚类、酮类、芳香类或者脂肪族类有机溶剂。

更进一步地，所述有机溶剂为：THF(四氢呋喃)、乙酸乙酯、二氯甲烷或者丙酮。

进一步地，4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈(式II所示化合物)：所述溴化剂的摩尔比为1∶(0.5～3)；优选1∶(0.5～1.5)。

进一步地，所述4-[(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈：所述有机溶剂的投料比(重量与体积比)为1∶(1～15)；优选1∶(1～10)。

进一步地，在反应过程中，反应时间为5～24小时；优选18～24小时。

进一步地，在反应过程中，反应温度为0～100℃；优选25～50℃。

进一步地，在生成所述4-(5-溴-(4，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈后，还包括后处理步骤。

更进一步地，使用无机碱进行后处理操作。

更进一步地，后处理步骤中，所述无机碱可以是：碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾。

本发明的有益效果为：本发明与现有技术方法相比，使用NBS(n-溴代丁二酰亚胺)或者二溴海因替换液溴，使得操作简便、环保、安全，具有可重复性；并且通过溶剂的筛选和替换，开发出了一种比现有技术方法的混悬液非均相反应体系更加澄清、稳定的反应体系，在本发明的反应体系中原料可以完全转化，反应完全且稳定，反应收率提高，能达到90％以上，比现有技术报道78％的收率提高10多个百分点；产品质量好，杂质含量低；具有很高的经济效益，更适合工业化大生产。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。

原料来源：二溴海因/湖州德清银苑化工

NBS(n-溴代丁二酰亚胺)/厦门市创源化工试剂有限公司

实施例1