[发明专利]一种葛根素单晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新晶型的葛根素单晶及其制备方法。

背景技术

葛根素(puerarin)分子结构如下图，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中微溶(0.462g/100ml)，在氯仿或乙醚中不溶。水溶液为澄清无色，pH值为3.5-5.5。

葛根素不同于其它葛根黄酮类化合物的重要结构差异在于葛根素是碳-碳苷，而其它大多数葛根黄酮苷是碳-氧苷。常采用冰醋酸重结晶的方法对葛根素进行最终精制。然而冰醋酸在工业化生产中价格昂贵，且污染环境。

专利申请200410014458.9《高纯葛根素的结晶纯化方法》将葛根素的过饱和溶液置于磁场中进行电磁诱导结晶，得到高纯葛根素。传统将葛根素重结晶主要为了使纯度更高，但对晶型并无关注。

我们对葛根素重结晶方法的研究发现，葛根素在溶剂种类或配比不同的情况下，析出的晶体有很大差异，有粉末状晶、片状晶、针晶、方晶或柱晶等。葛根素已有市售葛根素注射液商品。同时随着药物多晶型研究的发展，认为晶型不同的药物甚至具有完全不同的药理作用和不良反应。一般认为单晶较粉末熔点更高、热稳定性更好、纯度更纯。

迄今未见明确得到葛根素单晶的方法及晶体结构数据的相关报道。

发明内容

一种葛根素单晶，命名为晶型A，其晶胞分子结构如下：

一种新晶型的葛根素单晶，命名为晶型A，分子式C₂₁H₂₀O₉·H₂O，CCDC编号为708830，晶体结构为三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为：a＝6.3572(2)b＝11.4717(6)c＝14.1378(6)α＝74.0483(19)°，β＝88.1695(16)°，γ＝88.479(2)°，Z＝2，V＝990.66(7)A，F(000)＝456.00，Dc＝1.456g/cm³。每一个晶胞中含有两个不对称分子，分别称为a分子和b分子，两分子各带一个结晶水，并且其结晶水的结合位置不同。a分子的结晶水和苯环上羟基发生氢键作用，b分子的结晶水与黄酮母核上的羰基存在氢键作用，a分子葡萄糖的羟甲基处于平伏键位置，羟甲基的氧原子在糖环平面内，而b分子葡萄糖羟甲基处于直立键位置，垂直于环平面，其余吡喃糖碳环上的氢均位于直立键，羟基位于平伏键。a，b分子在分子式上同样是C₂₁H₂₀O₉·H₂O。其绝对构型为非对映异构体。

上述葛根素单晶的制备方法，

(1)将纯度95％以上的葛根素原料药溶解于溶剂中，配置相应的葛根素过饱和溶液，

(2)将配制好的葛根素过饱和溶液置于恒定的或变化的温度下放置结晶，

(3)滤取结晶，重复结晶多次，干燥，可得单晶。

得到葛根素的柱型、方型单晶，即为晶型A。纯度达99.8％，熔点达到239.1℃。尺寸在0.1×0.1×0.1至0.2×0.3×1.0cm之间。

配置葛根素过饱和溶液的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、水等一种或两种以上混合溶剂，结晶温度为溶剂沸点以下的任一温度。对上述溶剂而言，可控制-20～80℃。在结晶过程中，温度可以是恒定的，也可以是变化的。

本发明公开了一种葛根素单晶新晶型及其制备方法，我们将这种新晶型称之为晶型A。将晶型A与葛根素原料粉末分别作差示扫描量热法(DSC)、热失重法(TG)、红外光谱(IR)、核磁共振碳谱(¹³C-NMR)和高效液相色谱法(HPLC)试验进行性质表征和纯度对比。同时作X射线单晶衍射(X-ray diffraction)得到晶型A特征数据。

差示扫描量热法(DSC)

用Diamond DSC热分析系统得到差示扫描量热测定的测量值。系统以每分钟10℃速率从50℃加热到280℃。晶型A的分解吸热峰为239.1℃和210.8℃，粉末的分解吸热峰为214.8℃和202.9℃。晶型A的DSC曲线见附图1，粉末DSC曲线见附图2。

热失重法(TG)

用Diomand TGA850^e热重分析仪分析热重变化。晶型A曲线见附图3，粉末曲线见附图4。

红外光谱(IR)

葛根素单晶的IR光谱由Nicolet560红外分光光度计得到。样品由记录反射光谱的KBr粉末技术制备。晶型A曲线见附图5，粉末曲线见附图6。