[发明专利]一种姜黄素聚合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种姜黄素聚合物的制备方法。

背景技术

姜黄素，即(E，E)-1，7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮，是一种从襄荷科多年生草本植物姜黄的地下根中提取的疏水多酚。在古代印度和中国，姜黄素就被用作食品香料。在传统中药中，姜黄素被作为伤口愈合和治疗肝脏疾病的药物。

近来，人们发现姜黄素具有各种各样的生物和药理活性，如抗氧化、抗炎、抗菌、抗真菌、抗癌和防癌作用等。姜黄素由于具有独特的抗癌和防癌作用，受到了广泛的关注。作为抗氧化剂，姜黄素可以抑制细胞增生，有望成为一种新的抗癌药物。据报道，姜黄素可以与多种重要的细胞靶点，如NF-κB作用，从而阻止或抑制蛋白激酶C、人体表皮生长因子受体(HER-2)酪氨酸激酶和人体表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的功能，进而引起细胞凋亡。体外试验表明，姜黄素对MCF-7乳腺癌(idyalakshmi，K.；Rashmi，K.N.；Pramod，T.M.；Siddaramaiah，J.Macromol.Sci.，Pure&Appl.Chem.2004，A41，1115-1122)和HT29人体结肠癌(MParadkar，A.；Ambike，A.A.；Jadhav，B.；Mahadik，K.R.Int.J.Pharm.2004，271，281-286)都具有抗癌活性，其IC50(50％抑制的浓度)大概为20～75μM。报道称姜黄素可以用来制备肿瘤多药耐药性的预防剂和逆转药物，如申请号为200710070320.4的中国专利申请中公开了一种姜黄素在制备肿瘤多药耐药预防剂中的用途；申请号为200610163262.5的中国专利申请中公开了一种姜黄素用于制备治疗恶性肿瘤耐药的逆转药物的应用。

临床和多种动物模型试验表明，即使在很高的剂量下，姜黄素在药理学上也是安全的。例如，在一期临床试验中，即使每日摄入量达到12g，姜黄素也没有表现出系统毒性(Jackson，J.K.；Zhang，X；Stevyn，L.；William，L.H.；Helen，M.，B.Int.J.Pharm.，2004，270，185-198)；在另一临床二期试验中，在任何摄入量下，姜黄素都没有表现出系统毒性(Nam，S.H.；Nam，H.Y.；Joo，J.R.；Baek，.S.；and Park，J.S.Bull.Korean Chem.Soc.2007，28，397-402)。然而，由于姜黄素不易吸附、代谢快，导致其生物利用率较低。有关实验表明，姜黄素因其较低的生物利用率，对于肝癌和肺癌均没有表现出抗癌性。因此，即使姜黄素在药理学上安全并且能对多种疾病起作用，但是它至今仍未被批准作为药物使用。另外，姜黄素在酸性条件下不能溶于水中，而在中性或者碱性条件下又快速分解，使得它的生物利用率低，不能直接作为药物使用。

目前，人们利用脂质体(Li，L.；Braiteh，F.S.；Kurzrock，R.Cancer 2005，104，1322-1331)和纳米颗粒(Karikar，C.；Maitra，A.；Bisht，S.；Feldmann，G.；Soni，S.；Ravi，R.J.Nanobio-technol.2007，5，3.)负载姜黄素，或者使用树枝状聚合物(Shi，W.；Dolai，S.；Rizk，S.et al.Org.Lett.2007，9，5461-5464.)、聚乙二醇(Safavy，A.；Raisch，K.P.；Mantena，S.；et al.J.Med.Chem.2007，50，6284-6288)等聚合物制备姜黄素键合物，或者对姜黄素进行化学修饰使其变成水溶性物质(Dubey，S.K.；Sharma，A.K.；Narain，U.；Misra，K.；Pati，U.Eur.J.Med.Chem.2008，43，1837-1846.)，提高其稳定性和生物利用率。也有专利报道利用磷脂负载载姜黄素以改进其生物利用率(Giori，Milano(IT)；Federico Franceschi，Milano(IT)，Phospholipidcomplexes of curcumin having improved bioavailability，US，2009，0131373A1)。但是这些方法的负载效率和负载能力都很差，所以在应用时须要使用大量的载体材料。另外，这些方法所得到的药物在血液中的稳定性较差，可能会引起暴释，导致药物不能到达肿瘤位置，影响其抗癌性能。

发明内容