[发明专利]葡聚糖脂肪酸嫁接物及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属化合物合成，涉及葡聚糖脂肪酸嫁接物的合成方法，以及该葡聚 糖脂肪酸嫁接物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。

背景技术

药物主要通过口服、注射、粘膜三种途径，以合适的药物剂型给药，达到 全身或局部的治疗效果。传统的(药物+辅料)制备普通制剂的给药方式，受 到体内生物膜吸收与转运屏障，酶代谢，以及正常脏器分布的影响，形成因药 物无法大量进入其分子靶标而疗效低、剂量大，以及药物分布的非选择性而导 致严重的毒副作用。

癌症是当今最为常见的影响人类健康并导致死亡的主要病因之一，全世界 每年约有1000多万新增癌症病例，有700多万人因癌症而死亡。在我国，每 年死于癌症的人数超过160万，已位居各类死亡病因的首位。肿瘤化疗仍然是 当今最经典最常用的癌症治疗手段之一，传统的细胞毒类化疗药物分子，并不 具备人体内药物分布的选择性，导致药物应有疗效的严重缺失、毒副作用巨大， 以及因产生耐药性而放弃治疗等重大药物治疗问题。靶向制剂试图通过载体技 术，改变以药物自身性质为主导的药物体内分布模式，其最终目标是要将外源 性的药物输送到药物作用的分子靶标，以最大限度地提高药物作用的疗效，降 低药物的毒副作用。因此，采用高效安全的药物靶向治疗，已成为国内外高度 关注的热点问题。

实现药物的靶向治疗目标，关键是药物载体的分子设计，需要在明确药物 分子作用靶点的基础上，重点突破三大核心问题的挑战：1)可包封足够的有 效药物剂量；2)在血液或淋巴液中具有良好的生物稳定性，能够主动识别靶 组织或靶细胞；3)可突破生物膜屏障高效进入药物作用的分子靶区。

自药物靶向治疗的概念提出以来，包括材料科学家、生物学科学家和医药 科学家在内的多学科研究者，进行了长期不懈的努力，部分技术领域已经获得 率先突破。大量的纳米材料被相继开发，并应用于肿瘤的靶向治疗，主要有： 树状高分子、脂质体、聚合物纳米粒、聚合物胶束、蛋白质纳米粒、无机材料 纳米粒、病毒纳米粒、金属纳米粒和碳纳米管等。研究表明聚乙二醇(PEG) 等亲水性的表面特性，可避免血清蛋白的吸附和内皮网状系统的清除效应，从 而延长载体材料的体内循环时间，达到肿瘤组织蓄积的目的。

尽管抗肿瘤纳米靶向给药系统已广为研究，到目前为止仅有少量的制剂被 美国FDA认可并上市。脂质体技术是最早被应用于临床肿瘤靶向治疗的产品， 目前已经上市的制剂主要包括阿霉素脂质体和PEG化阿霉素脂质体。脂质体 技术主要利用其载体结构与生物膜的相似性，可通过血液或淋巴途径，富集于 网状内皮系统比较丰富的肝、脾、肺等脏器，而发挥抗肿瘤药物的被动靶向治 疗作用，但脂质体在体内转运过程中的药物渗漏问题，一直没有得到妥善解决， 因而并未体现出显著的高效低毒治疗效果。最近被美国FDA认可上市的紫杉 醇白蛋白纳米粒有望实现肿瘤的靶向治疗。

聚合物胶束是近几年发展起来的一类新型纳米药物载体，由两亲性聚合物 在水性介质中通过自聚集形成。其疏水性内核可为难溶性药物提供储库；亲水 性外壳可减少载体在体内被巨噬细胞吞噬，延长体内循环时间，并可通过近一 步的配体或抗体修饰，实现肿瘤组织的主动靶向。然而聚合物胶束的亲水性表 面特性，不利于载体材料的靶细胞摄取。聚合物胶束可通过胶团表面的配体修 饰，经受体介导进入细胞；此外，选择胶团材料的阳离子构造或修饰，通过与 细胞膜表面的离子相互作用，促进细胞摄取。

细胞膜构造及吸收通道理论认为，以亲脂性材料化学组成为主的载体，有 利于细胞(膜)摄取。目前，已经有包括脂质体[、固体脂质纳米粒等在内的 药物载体微粒，应用于促进药物细胞摄取的研究。载体的细胞摄取，通常是一 个细胞内吞的过程，载体的粒径是一个重要的限速因子，一般认为，粒径小于 100nm的纳米载体，具有细胞膜摄取的比较优势。因此，以脂质构造为主体的 纳米载体，是细胞高效摄取的基本要求。

基于天然多聚糖具有较高稳定性、安全、低毒性、亲水性、易于化学修饰 和可生物降解等特性，以及作为生物膜表面重要受体之一的多聚糖在膜转运过 程中重要作用，因此，以多聚糖为主要材料的药物载体材料研究方兴未衰。葡 聚糖(dextrans)为葡萄糖通过1，6-糖苷键形成的多聚糖，由于其在生物体内的 惰性和非细胞毒性，已广泛应用于包括糖尿病制剂、抗生素、抗肿瘤药物、多 肽与酶制剂的给药系统中。葡聚糖及其衍生物也已广泛应用于纳米粒等靶向给 药系统。

发明内容