[发明专利]7及20位脱氢水飞蓟宾双烷醚及其制备方法和药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和医药技术领域。具体而言，本发明涉及7 位和20位同时烷基取代的脱氢水飞蓟宾双醚的制备方法及其药物用 途，该类化合物具有显著抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性； 强效的对抗双氧水引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞损伤作用，即 对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用；说明其对保 护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症等神经退行 性疾病有积极作用。此外，该类化合物还对亚铁离子显示出强效螯合 作用，以上药效学结果表明该类脱氢水飞蓟宾双烷醚化合物可以预期 用于制备防治神经退行性疾病类药物的用途。

背景技术

神经退行性疾病(neurodegenerative disease)是极为可怕的一系 列毁灭性的疾病，其可以毁坏中枢神经系统功能，导致多种认知缺陷 和/或行动缺陷。就目前的医疗技术而言，此类疾病是致残率及致死 率均高的不可治愈性疾病。已构成现代社会尤其是老龄化社会的一大 健康隐患。老年性痴呆症(即Alzheimer’s Disease，简称AD)、帕金 森氏症(即Parkinson’s Disease，简称PD)、亨廷顿舞蹈病、蛋白感 染素病(prion disease)、肌萎缩性(脊椎)侧索硬化都遭遇到大量的 神经元丢失。全世界尤其是发达国家将越来越多的研究经费投入到这 种神经退行性疾病的成因和治疗研究中，开发了一系列防治神经退行 性疾病的新药，并取得了很好的经济效益和社会效益。其中，老年性 痴呆症在我国发病率逐年增高，给国民生活带来极大的负面影响，给 患者家庭和社会保障体系带来了巨大的负担。

衰老是老年性痴呆的一大诱因，而衰老基本上都是由自由基攻击 细胞开始的。自由基是一种十分有害的物质，能导致细胞死亡或不可 逆的伤害。除了引起衰老外，还导致神经退行性发生和神经元死亡。 该类活性氧(reactive oxygen species，简称ROS)可对细胞主要成分 如细胞核、线粒体DNA、细胞膜和细胞质蛋白质造成损伤。实验发 现：神经元对自由基非常敏感，此类自由基和活性氧的产生一旦出现 失衡，神经元细胞很可能遭到持续损伤并造成神经退行性疾病诸如老 年性痴呆。老年性痴呆患者的脑组织解剖检查发现许多自由基攻击的 痕迹：如线粒体DNA和核DNA损伤、蛋白氧化损伤、脂质过氧化、 产生深度糖基化最终产物(AGEs)等。自由基攻击β-淀粉样蛋白使 之聚合形成纠结及结块，或者生成多肽自由基。抗氧化剂如自由基清 除剂可以减缓自由基对β-淀粉样蛋白的毒性损伤。

越来越多的实验证明氧化还原性金属如铜和铁，以及氧压 (oxygen stress)是导致老年性痴呆症的重要诱因。铜和铁金属可以 与Aβ肽直接作用，生成的β淀粉样蛋白是造成AD患者的元凶。金属 与Aβ的结合可以使Aβ的物化性质改变从而导致该肽的病变。Huang 等人的体外实验证实：金属可以促进Aβ的堆积，在AD患者脑部解 剖学检验还发现难溶的淀粉样块中金属铜、铁和锌的含量极高，异于 常态。采用金属螯合剂可以大大减轻此类蛋白沉积物。在对APP转 基因AD症小鼠的研究中还发现，金属螯合剂可以减轻小鼠脑中Aβ 淀粉样蛋白的沉积量。双氧水实验证明，金属螯合剂还可以有效减轻 双氧水对Aβ的细胞毒性以及降低Aβ淀粉样蛋白的前体物APP的生 成。因此，能够与金属离子形成复合物的物质有望与抗氧化剂一同形 成治疗AD的药物[X.Huang，R.D.等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，2004， 1012：153-163]。Aβ能够催化Fe³⁺还原为Fe²⁺，而过程中产生活性 氧以及双氧水，双氧水又与Fe²⁺进行Fenton反应从而生成危害性最 强的羟基阴离子。故而能够螯合Fe²⁺的物质将有效地降低羟基阴离子 的生成，从而减轻脑损伤和老年性痴呆的几率。