[发明专利]具有H3受体亲和能力的含氮吲哚衍生物和用途

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物的合成，涉及含氮吲哚衍生物及制备和用途。

背景技术

1983年Arrang等通过药理实验在大鼠脑内发现了第3种组胺神经受体，简 称H₃受体。它是一种突触前自身受体，主要分布于中枢组胺能神经原、非组胺能 神经原及自主神经系统，控制组胺的合成、释放与代谢并参与5-羟色胺、多巴胺、 去甲肾上腺素、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸等脑内多种神经递质的调控。可以调剂 中枢神经系统的多种神经行为功能，诸如学习记忆、癫痫、自发运动饮食行为、 觉醒与睡眠等。

组胺H₃受体参与脑内多种神经递质的调控，因此针对H₃受体，寻找和发 现其特征性的激动剂或拮抗剂，将有可能用于治疗各种H₃受体相关疾病，比 如偏头痛、嗜睡、肥胖、注意多动缺陷障碍、认知功能障碍等疾病。

发明内容：

本发明目的是提供一种含氮吲哚衍生物，具有以下结构通式：

其中：当R₁＝-NR₄R₅，-NR₄R₅选用二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡 咯烷基、哌啶基、吗啉基或N-甲基哌嗪基中的一种；n＝1-4；R₂为H、 (CH₂)mCONR₆R₇或(CH₂)mNR₆R₇中的一种，其中-NR₆R₇为二甲胺基、甲乙胺 基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或N-甲基哌嗪基中的一种；R₃为H、 F，Cl、Br、C_1-4的烷基或C_1-4的烷氧基中的一种；

当(间位或对位取代)，其中-NR₄R₅为二甲胺基、甲乙胺基、 二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或N-甲基哌嗪基中的一种；n＝1-4；R₂为H、(CH₂)mCONR₆R₇或(CH₂)mNR₆R₇中的一种，其中-NR₆R₇为二甲胺基、 甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或N-甲基哌嗪基中的一种； R₃为H、F、Cl、Br、C_1-4的烷基或C_1-4的烷氧基中的一种。

本发明还提供所述含氮吲哚衍生物的生理可接受的盐，包括无机酸或有机 酸盐，其中无机酸选自盐酸，硫酸，氢溴酸或磷酸中的一种；有机酸选自乙酸， 丙二酸，马来酸，乳酸或甲磺酸中的一种。

本发明含氮吲哚衍生物可以分别通过以下2条合成路线实现：

合成路线1：

化合物II(间或对羟基苯甲醛)与不同的胺(HNR₄R₅)反应生成亚胺，再 由NaBH₄、KBH₄等还原生成化合物III，反应在极性溶剂如甲醇、乙醇或乙腈 中进行，反应温度控制在0～50℃；化合物III与卤代烃在碱性试剂作用下制备 得化合物V，常用的溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈与、N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)，碱化试剂为NaOH，KOH，K₂CO₃、Cs₂CO₃；化合物II也可以先 进行卤代反应，得到中间体IV，然后与不同的胺(HNR₄R₅)反应生成亚胺， 再经NaBH₄、KBH₄等还原生成化合物V；取代吲哚在碱性试剂的作用下，与 化合物V反应生成目标化合物Ia，，碱性试剂为NaH，NaNH₂，叔丁醇钾，乙醇钠， 甲醇钠，反应常用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，THF，温度控制在0～80℃。

合成路线2：