[发明专利]美洛西林的制备方法

说明书

(一)技术领域：

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种美洛西林的制备方法。

(二)背景技术：

美洛西林，其化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-{3-(甲磺酰-2-氧代-1-咪唑烷碳酰胺)-2-苯乙酰胺基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.O]庚烷-2-甲酸。具有下述式I结构：

美洛西林(I)是新型半合成青霉素美洛西林钠(IV)的前体，其药用表现形式为注射用美洛西林钠，一般由美洛西林在水溶液中成盐、冻干或通过溶剂结晶而得，为半合成酰脲类青霉素，首先在德国开发上市。目前已收载入美国、日本以及欧洲药典。美洛西林钠具有广谱抗菌活性，对临床常见的革兰氏阴性和阳性菌均有较好的抗菌活性。目前美洛西林钠已列入我国医保目录，在我国临床上已广为应用。我国有多家企业生产。

查阅国内外文献发现近50年在美洛西林方面的研究主要集中在临床医学的应用上，在制备工艺方面上的文献报道极少，现有的与制备美洛西林相关的方法主要有以下几种：

1、Brit 1465355(1974)中制备美洛西林的典型例子如下：

实例一：204倍(重量比)的氨苄西林三水酸，加入3000倍(体积比)的水，搅拌，在冰浴冷却用2N的NaOH调pH8.5使氨苄西林溶解，123倍(重量比)的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮在15分钟内分批加入，同时滴加2N氢氧化钠溶液使pH值维持在7-8，反应液搅拌3小时，必要时滴加2N氢氧化钠溶液使pH值维持在7-8。在剧烈搅拌下，往反应液中滴加1N盐酸1小时，使pH值2.0，美洛西林酸析出，以冰降温继续搅拌30分钟，过滤，得到奶油状固体加入6000倍(体积比)水，剧烈搅拌15分钟，过滤，得到奶油状固体，再重复加水，搅拌，过滤得奶油状固体，该固体中含有大量的水，放在金属盘中在空气中使用风扇晾干，经常进行搅拌固体，在研钵中研细。在真空干燥箱中放置P₂O₅，真空干燥12小时至恒重。

重量收率：90.5％。

β-内酰胺含量：94％。

水份：3.6％。

在室温下储存2个月β-内酰胺含量不变。

上述方法是在水相中反应得到美洛西林钠溶液，然后在水溶液中酸化、过滤、洗涤而得，得到的固体很细并且无法过滤干，呈奶油状固体，含有大量的水分，而且杂质不易排除，含量较低，稳定性差，只有2个月的储存时间。

2、USP 4,229,349(1980)中典型的例子如下：

实例2(b)：12ml无水丙酮降温至-40℃，加入5.5ml氯甲酸乙酯，0.13ml 3-二甲氨基-1-丙醇和21g D-(3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮-1-甲酰胺基)苯乙酸，移去冷却系统将温度升至-30℃搅拌30分钟，再降温至-50℃，加入含有水和丙酮的6-APA的钠盐溶液(13.1g 6-APA加水37ml，降温至0℃，滴加2N氢氧化钠至PH 7.8，将该溶液加到53ml丙酮中，然后降温至-20℃搅拌，然后在-15℃～-10℃搅拌直至溶液澄清)，升温至0℃，加入200ml水，在20℃～30℃真空蒸馏除去丙酮。蒸馏后的浑浊溶液用氢氧化钠溶液调节pH7，过滤，滤液用1N盐酸调节pH2。将固体过滤，滤饼每次用100ml水洗涤，洗涤2次。固体在20℃、放置P₂O₅、真空干燥得产品25.2g，收率85％，含量90％。

上述方法在丙酮与水的混合溶剂中反应得到美洛西林钠溶液，然后除去丙酮，在水溶液中酸化、过滤、洗涤而得，其结晶方法与Brit 1465355(1974)中实例一相同。该方法得到美洛西林酸，固体很细并且无法过滤干，呈奶油状固体，含有大量的水分，而且杂质不易排除，含量较低，稳定性差。

3、USP 4,009,272(1977)中典型的例子如下：