[发明专利]阿洛西林的制备工艺

说明书

(一)技术领域：

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿洛西林制备工艺。

(二)背景技术：

阿洛西林，其化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基-2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。具有下述式I结构：

阿洛西林(I)是新型半合成青霉素阿洛西林钠(IV)的前体，阿洛西林钠对革兰阳性菌和阴性菌及铜绿假单胞菌均有良好的抗菌作用。与阿米卡星、庆大霉素、奈替米星合用时可产生协同作用。

现有的制备阿洛西林相关的工艺主要有下述两种：

1、据EUR.J.MED.CHEM.----CHIM.THER.，1982-17，N⁰ 1，PP.59-63报道，6-[D-2-(2-氧代-咪唑-1-甲酰氨基)-苯乙酰胺]-青霉素酸(阿洛西林)的制备为：

(1)氨苄西林-三水合物在水中，将2N NaOH设定到pH＝7.5(玻璃电极)，添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮，同时使pH保持在7-7.5。将该溶液用醋酸乙酯提取，用冰/水和盐酸调pH＝2.0。抽取，在旋转式蒸发器上在30℃下烘干1小时。

提取量：80％-88％

含水量：5.5％-7.5％(根据核磁共振频谱)

醋酸乙酯含量：3.5％～4.5％(根据核磁共振频谱)

β-内酰胺环水解物的含量(阿洛西林-青霉素)：0％-4％(根据核磁共振频谱)

(2)阿洛西林在水和乙醇的混合物中，室温下NaOH溶于水和乙醇的溶液调pH7.5-8.0。先后添加乙醇和醋酸乙酯，直到开始出现浑浊。提取，旋转式蒸发器上保留1小时，以便使它大致消除残留的醋酸乙酯。接着在真空除湿器中放一晚并将石蜡片烘干。

提取量：47.5-50.9克(67.5％-71％)

用核磁共振频谱确定的含量：

92％-94％    青霉素

1.6％-3.7％  β-内酰胺环水解物

3.9％-4.1％  水(～1.1克分子：一水合物)

0％-0.4％    醋酸乙酯

上述工艺采用在水相中反应，在醋酸乙酯中结晶制得的阿洛西林，在该产品中醋酸乙酯的残留量高，不能直接加水成盐冻干而成合格产品(醋酸残留量偏高)，而只能按照上述工艺结晶而得。且收率低，生产繁琐，成本高。

2、美国专利US4,016,282(1977)中报道

实施例144，阿洛西林钠的制备为：

氨苄西林与80％含水的四氢呋喃的混悬液中，在20℃滴加三乙胺使得pH值为7.5～8.2，然后降温到0℃，滴加N-氯甲酰基-咪唑-2-酮/四氢呋喃溶液，保持料液的PH值在7.5～8.0之间。在0℃搅拌30分钟，接着在室温搅拌直至料液的pH值在7.5。加水搅拌，蒸馏除去大量的四氢呋喃。用乙醚提取，加入乙酸乙酯，用盐酸调PH1.5～2.0，分离有机相，该产品在乙酸乙酯中微溶，在水中不溶，过滤，用水洗，在1mmHg的真空下，用P₂O₅干燥。收率：71％，β-内酰胺含量：93％。

对于0.45倍的该产品(阿洛西林)，要转化成钠盐的形式，可以加入2倍量的含1mol 2-乙基己酸钠的含有甲醇的乙醚溶液后，用乙酸乙酯提取而分离得到。

(2)实施例150，阿洛西林钠的制备：

5.5倍的阿洛西林，用水潮湿，按照上述实施例144的要求，用13倍的二甲基乙酰胺溶解并降温，接着用1mol 2-乙基己基钠含醇的乙醚溶液中和成阿洛西林钠溶液，降温-20℃，滴加200倍的乙醚和20倍的甲醇，阿洛西林钠呈精细的颗粒状沉淀，过滤，用无水乙醚洗涤。收率：81％，β-内酰胺含量：90％。

阿洛西林钠的结晶：

0.4倍的实施例92A的产品用5倍的水溶解，加入1.3倍的乙醇，用3倍的乙酸乙酯慢慢加入。0.2倍的阿洛西林钠析出。

上述工艺采用在水/四氢呋喃混合相中反应，在醋酸乙酯中结晶，制得的阿洛西林产品中醋酸乙酯的残留量高，不能直接加水成盐冻干而成合格产品(醋酸乙酯残留量偏高)，而只能按照上述工艺结晶而得。且生产繁索，收率低，成本高。

3、本公司申请的已授权的中国专利(ZL200410024867.7)