[发明专利]一种3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药和化学中间体的制备方法，具体涉及一种四元环的合成方法。

背景技术

在现代医药和化学的发展中，有一类化合物作为凝血酶抑制剂引起了人们越来越广泛 的关注，这类化合物中关键的作用靶心结构是含有四元环的羧酸官能团，因此在此类化合 物的合成中，四元环的合成显得尤为关键。

在已知文献中，合成本文目标化合物的方法主要有两种，一种为通过四氧化锇氧化四 元环的环外双键而制得产物(Journal of the American Chemical Society，1958，80， 5837-5840)，但是这种方法用到的四氧化锇比较昂贵，并且毒性较大，而且原料很难得到； 另外一种方法需要用到1，3-二溴丙酮作为主要原料(Journal of Organic Chemistry，1988， 53(16)，3841-3843)，该原料价格昂贵，并且纯度不高，从而制得的产品质量不理想，并 且因为成本的原因导致难以大规模生产。

在查阅了大量国内外相关文献和专利以后，我们设计了一条拥有自主知识产权的合成 路线合成目标化合物3-氧代-1-环丁烷羧酸，新方法采用国内容易得到的各种原料，各步 反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，有效的避免了采用价格昂贵的原料， 降低了产品的成本，使之大规模应用成为可能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种设备简单、反应条件温和、便于操作并无损环境的用途广 泛的医药和化学中间体3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法。

为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。

实现本发明的技术方案如下：

一种3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法，以式(IV)表示的3-氧代-1-环丁烷羧酸按 照如下步骤获得：

图中(III)式中R表示甲基、乙基或者异丙基

A.2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷的制备

在反应器中加入1，3-二氯丙酮(I)1倍，甲苯2-10倍(质量比)，乙二醇0.53-0.78 倍(质量比)和催化剂对甲基苯磺酸0.01-0.03倍(质量比)，升温至100℃搅拌反应，然后 在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物， 滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压 蒸馏收集88-92℃/10mmHg馏分，即2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(II)。

B.5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯的制备

在反应器中加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)2-5倍(质量比)，在搅拌条件下分批加入氢 化钠0.30-0.35倍(质量比)，室温搅拌1小时，然后滴加丙二酸烷基酯1.03-1.05倍(物质 的量比)，滴加过程中反应混合物温度不超过70℃，滴加完毕后一次性加入2，2-二氯甲基 -1，3-二氧戊烷(II)1倍，加毕后升温至80℃继续搅拌反应24-48小时，然后冷却至室温， 加入饱和氯化铵溶液5倍(质量比)，再加入己烷7-8倍(质量比)萃取分液，有机层用无水 硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至90℃除去溶剂，得到的残余物为 5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯(III)粗品，该步产物不需要进一步纯化可直 接用于下一步反应。

C.3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备

在反应器中加入5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯(III)1倍，浓度为20％ 或者浓度为25％的盐酸溶液3-5倍(质量比)，搅拌均匀后加热至100℃反应45-55小时，反 应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙醚5-10倍(质量比)萃取，分 液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂， 得到淡黄色液体，冷却后凝固成固体，即3-氧代-1-环丁烷羧酸(IV)。

本发明的优点有：

1，本发明采用的各步原料均为市售，来源广泛，供应充足，并且价格便宜，能有效 的控制生产成本。

2，本发明反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为较常规的操作，经过三步反应 得到产物，易于控制，无需复杂的设备。

具体实施方式