[发明专利]一种手性二环类化合物的绿色不对称合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种手性二环类化合物的绿色不对称合成方法。

(二)背景技术

不对称合成已经成为21世纪化学的重要研究方向，为有机合成化学、 生物化学、医药化学和农药化学等领域的一个不可或缺组成部分。通常， 不对称合成反应是通过使用手性助剂、手性试剂和手性催化剂来实现的。 催化不对称合成是最理想的不对称合成方法，它仅使用少量的手性催化剂 便获得大量的手性产物。

手性二环类化合物是一类很重要的化合物，是很多药物的前体和很重 要的一类合成中间体。其中，手性仲胺催化的Diels-Alder反应是合成手性二 环类化合物一类重要反应。2000年MacMillan小组运用催化剂(1)首次通过亚 胺催化烯醛与二烯的Diels-Alder反应(J.Am.Chem.Soc.，2000，122，4243)， 合成了一类含醛基的手性二环类化合物。Barbas小组首次利用催化剂(2)通 过烯胺催化烯酮与硝基烯烃的Diels-Alder反应(Terahedron Lett.，2002，43， 3817)。Córdova小组首次利用催化剂(2)催化环己烯酮与硝基烯烃的Diels -Alder反应，合成了一类含硝基的手性二环类化合物。经过四天反应，产物 的收率达到61％，非对映异构体比值为＞25∶1，ee值(对映体过量值)可达到 67％(Adv.Synth.Catal.，2007，349，2549)。

水相合成除了成本廉价，环境友好等因素之外，水相反应可以对底物 的反应活性和选择性有着很好的促进作用。最近，在水相中进行的不对称 Diels-Alder反应研究也有报道。Ogilvie小组通过自己设计的催化剂(3)，在 水相中成功催化烯醛与二烯的Diels-Alder反应，反应结束后产物的收率达 到88％，ee值(对映体过量值)可达到94％(Org.Lett.，2005，7，4141)。 Hayashi小组运用催化剂(4)催化烯醛与二烯的Diels-Alder反应，发现在水 相中促进了该反应的进行，对反应的速率和光学选择性都有着很好的促进 作用。经过11小时反应后产物的收率达到93％，ee值(对映体过量值)可达 到94％(Angew.Chem.Int.Ed.，2008，47，6634)。

这些研究成果丰富了水相中Diels-Alder反应的种类，为绿色合成手性 二环类化合物提供了多种合成方法。但是，该领域的研究工作才刚刚开始， 进一步探索新的催化剂和反应类型，合成新的手性二环类化合物，进而研 究开发其在不对称有机合成和药物等领域中的应用，并最终获得具有良好 不对称诱导作用、易于回收套用等特性的反应体系，将是现代绿色化学中 一个重要的新兴研究领域。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种手性二环类化合物的绿色不对称合成方 法。

本发明采用的技术方案为：

一种如式(I)所示的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，所述 的方法为：以如式(II)所示的环己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯 烃衍生物为原料，在手性仲胺催化剂、质子酸和水的存在下，于-20～40℃温 度下反应3～72小时，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的手 性二环类化合物；所述的手性仲胺催化剂为如式(IV)所示的脯氨酸衍生 物；所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物和如式(II)所示的环己烯酮衍 生物的物质的量比为1∶1～3；所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物、手 性仲胺催化剂、质子酸、水的物质的量比为1∶0.05～0.3∶0.05～0.3∶30～40；

式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中，R₁、R₂、R₃各自独立为H或C1～ C20的烷基；R₄为H、C1～C20的烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4- 甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、2-氟基苯基、 3-氟基苯基、4-氟基苯基、2-氯基苯基、3-氯基苯基、4-氯基苯基、2-溴基 苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、 2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基或噻吩基；R₅为下式之一：