[发明专利]一种普伐他汀经皮给药制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属制药领域，涉及一种含有普伐他汀的经皮给药制剂及其制备方法。

背景技术

普伐他汀(pravastatin)，分子式C₂₃H₃₅NaO₇，分子量446.52，普伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-COA还原酶)的竞争性抑制剂，HMG-COA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶。由于其化学结构中的开放部分与HMG-CoA极为相似，故能抑制胆固醇形成，使细胞内胆固醇含量减少，用于降低总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白，适用于高脂血症及家族性高胆固醇血症。临床上用于降低II型高血脂病人总胆固醇和低密度脂蛋白。普伐他汀能选择性地抑制肝和小肠组织中胆固醇的生物合成，但对包括激素分泌组织在内的其它组织作用较弱。

日本三共株式会社和美国布迈-施贵宝公司合作开发成功该产品，并于1990年被美国FDA批准上市。文献数据表明，普伐他汀在胃中酸性条件下不稳定，可发生异构化生成3’α-异普伐他汀(3’α-isopravastatin)，其生物活性只有母体药的1/10～1/40，常用量为10毫克，口服普伐他汀制剂后迅速从胃肠道吸收，而后集中分布于肝脏，在肝脏发挥药效，平均降低血中TC15％～25％，LDL-C 23％～34％、TG 9％～24％，升高HDL 8％-21％。但生物利用度低，普伐他汀生物利用度低与其胃中转化、不完全吸收和肝脏的首过效应有关。因此，有必要对普伐他汀的现有剂型进行改良。

药物经皮给药制剂作为一种新颖的剂型，一直是国内外药剂学研究的热门领域，也是国家重点提倡发展的制剂新技术。目前已有硝酸甘油、可乐定、东莨菪碱、烟碱、芬太尼、高乌甲素等十余种药物的经皮给药制剂上市。经皮给药制剂具有诸多的优点：可以避免肝脏的首过效应和对胃肠道的刺激，药物吸收不受胃肠道因素的影响，从而降低用药的个体差异；而且可以有效控制药物的释放速率，长时间维持平稳的血药浓度，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，保持血药浓度稳定在一个有效浓度范围内，显著减少给药次数和副反应的发生率，并可在副反应发生时及时中断给药，大大提高患者用药的安全性。

目前经皮给药制剂在生产及临床普遍应用的有：充填封闭型、复合膜型、黏胶分散型、微储库型、聚合物骨架型。

通过检索我们发现，关于普伐他汀的剂型研究，上世纪九十年代开始，国外即开始有关研究并有文献和专利报道。国外有WO9421230、WO9817253、US5968983、DE19541260等专利关于普伐他汀经皮给药制剂制备的报道，但是以上专利中的方法均采用骨架型压敏胶的形式进行制备，药物以及透皮促渗剂在粘度很高的骨架内迁移速率受到限制，从而降低了药物的透皮速率，其报道的实验结果也证实了透过速率比较小的特点。LTS洛曼医疗系统有限责任公司1999年在我国申请了包含普伐他汀在内的一种透皮贴剂及其制备方法的专利(申请号：99808425.5)，此专利公开了一种包含普伐他汀在内的透皮贴剂及其制备方法，该发明应用聚丙烯酸、硅氧烷、聚异丁烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯等等为自粘性基质，将有机溶剂为溶媒，将普伐他汀分散在以上基质中，形成骨架型透皮吸收制剂。由于该制剂的载药量相对较小，贴于皮肤上，很难达到较高的浓度梯度，从而限制了药物的透皮吸收速率。

国内淮北市辉克药业有限公司于2005年申请的专利(申请号：200510085860.0)公开了一种经皮给药的他汀类药物储存药库胶布贴片系统。该系统同样包括压敏胶黏贴层、控制药物释放速度的薄膜、含有他汀类药物的高分子聚合物储存药库层和防水透气的衬垫层。但是通过说明书和实施例的描述了解该系统属于复合膜型的经皮给药系统。该药物储库层是将药物分散在聚丙烯酸类等压敏胶中干燥后形成的。虽然同为储库型经皮给药制剂，但是因为药物储库层的流动性低，药物以及透皮促渗剂迁移速率受到限制，从而降低了药物的透皮速率。

因此，有必要对普伐他汀的经皮给药制剂进行进一步研究。

发明内容

本发明提供一种含有普伐他汀的充填封闭型经皮给药制剂，该制剂药物储库的流动性远远大于骨架型，也大于复合膜型药物储库中的流动性，使得药物和透皮促渗剂的迁移速率大大提高；另外，由于药物储库的流动性加大，大大增加了药物普伐他汀的溶解度。