[发明专利]一种大黄酸的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种大黄酸的制备方法。

(二)背景技术

大黄酸(Rhein)，为黄色针状晶体。不溶于水，微溶于乙醇、 氯仿、乙醚、石油醚及苯。市售有红色的钾盐和粉红色的钠盐两种形 式。大黄酸药用价值很高，被广泛应用于各类药品中。至今，对大黄 酸药用活性的研究发现，大黄酸具有抗菌、抗肿瘤、免疫抑制、利尿、 泻下、抗炎以及治疗糖尿病肾病等多种作用。而且，将大黄酸进行结 构修饰和改造，可得到许多有更好生物活性的衍生物。更为重要的是， 大黄酸是制备双醋瑞因(二乙酰大黄酸)的关键中间体，而双醋瑞因 是一种新型的白细胞介素1β(1L-1β)抑制剂，可显著缓解骨关节炎 (AO)症状，具有较NSAID更强的后续效应和更好的安全性。因此， 对大黄酸的制备进行研究意义重大。

大黄酸的结构式：

大黄酸主要分布于蓼科植物大黄中，因此可从大黄中提取以获得 大黄酸，对此已有专利报道(97107047.4，99117751.7)。然而，大黄 酸在天然大黄中含量较低，仅为0.3％左右，而且提取和纯化工艺较 为繁琐，实现工业化生产较难。

已有一些文献报道用化学合成法制备大黄酸。例如，以番泻叶苷 为原料，在盐酸中，用氯化铁为氧化剂，制备得到大黄酸 (US004346103)。该方法由于原料杂，副反应多，因此存在收率低、 后处理困难及成本高等缺点。而且，生产过程中易造成对环境的铁离 子污染和产品的铁离子残留。又如，以大黄酚为起始原料，用碱性高 锰酸钾氧化得到大黄酸盐，再酸化得到大黄酸(CN 200410103346.0)。 该方法由于要用到大量的高锰酸钾，同样存在环境污染严重等问题。 因此，开发新型的大黄酸制备方法显得尤为重要。

(三)发明内容：

本发明的目的在于克服现有大黄酸制备工艺中存在的问题和不 足，提供一种原料易得、工艺简单、收率高、环境友好，易于实现工 业化生产的大黄酸制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种结构如式(II)所示的大黄酸的制备方法，所述方法包括：向 反应容器中投入结构如式(I)所示的芦荟大黄素与无机酸的水溶液，搅 拌至固体全部溶解，在20～50℃的条件下投入氧化剂，所述氧化剂与 芦荟大黄素的物质的量比为0.5～10∶1，投完氧化剂后升温至 50℃～90℃反应，通常以TLC跟踪反应进度，检测大黄酸的量以测知 反应终点，反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤 饼用水洗直至滤液呈中性，再经冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄 酸，所述的芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶1～20。反应式 如下：

本发明所述无机酸为硝酸或硫酸，优选为硝酸。

所述的芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比优选为1∶5～10。

所述无机酸的水溶液的浓度为5～10mol/L。

本发明所述氧化剂为次氯酸盐，优选为次氯酸钙。

所述氧化剂与芦荟大黄素物质的量比为0.5～10∶1，优选为2～ 5∶1。本发明所述的反应温度推荐为80℃。所述的反应投完氧化剂 后升温推荐在10～30分钟内将反应液温度升到80℃

所述的反应时间为1～7h，优选反应时间为2～4h。

较为具体的，推荐所述方法按照如下步骤进行：向反应容器中投 入芦荟大黄素，再投入浓度为5～10mol/L的无机酸的水溶液，使芦荟 大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶5～10，搅拌至固体全部溶解。 在20～50℃的条件下投入物质的量为芦荟大黄素物质的量2～5倍的次 氯酸钙，投完后在10～30分钟内升温至80℃反应2～4h，TLC跟踪反应 进度，检测大黄酸的量以测知反应终点。反应结束后，将反应液倒入 冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，经冰醋酸重 结晶，过滤，干燥，得大黄酸。