[发明专利]一种D,L-正缬氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是提供了一种用正戊酸合成 D，L-正缬氨酸的合成方法。

背景技术

D，L-正缬氨酸作为非天然氨基酸，在药物合成中有很重要作用，尤其是单 一旋光性的正缬氨酸。L-正缬氨酸，是合成药物培多普利的关键中间体；D-正 缬氨酸，可以作为D-源定向合成一些具有D-的大环内酯如Pamamycin-607及生 物碱(R)-瓢虫素内酯(Epilachnene)。手性正缬氨酸可以通过拆分外消旋的D，L-正 缬氨酸获得，也可以通过直接合成获得，相关的报道较少。日本专利JP7553587 采用发酵法制取，产量约为3.79g/L，远低于一般发酵生产氨基酸的产量，难以 满足工业化的生产需要。中国专利CN1651400，公开了以正丁醛和丙酮氰醇为 原料合成L-正缬氨酸的技术，该方法采用了剧毒的丙酮氰醇作为反应原料，且 丙酮氰醇不易得，价格偏高，有其局限性。中国专利CN101007772对其进行了 一定改进，采用氰化钠替代丙酮氰醇为反应原料，降低了原料成本，但存在同 样缺点是氰化钠也是剧毒的化工原料，同时反应步骤多，总收率不高。陈新志 在中国专利CN1962613中，公开了以正戊酸为起始原料酰氯化、溴化、氨化、 拆分、重结晶、水解合成L-正缬氨酸的技术，同时在中国专利CN101007774中 公开了相同工艺路线合成D-正缬氨酸的技术，上述两专利避免了使用剧毒原料， 降低了生产成本，但仍然存在反应步骤多，总收率不高等问题。

针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种环境友好，工艺简单， 反应步骤少，收率高，成本低，生产周期短的D，L-正缬氨酸合成方法。所得D，L- 正缬氨酸可进一步经化学拆分或酶法拆分得手性正缬氨酸。

发明内容

本发明的目的是提供一种环境友好，工艺简单，反应步骤少，收率高，成 本低，生产周期短的D，L-正缬氨酸合成方法。

一种D，L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为原料，包括下述步骤：

1)溴代：将正戊酸与液溴反应，反应温度20℃～100℃，反应时间1～10h，液 溴与正戊酸的物质的量比为1∶1～2∶1，将所得的反应液脱去剩余未反应的溴后， 再进行减压蒸馏，收集132℃～136℃/25mmHg的馏分，得无色至浅黄色透明液 体，即为α-溴代正戊酸，收率在90％以上；

2)氨解：将所得的α-溴代正戊酸在氮气保护、冰浴冷却下先用浓氨水中和， 再以氨水或氨气作氨化试剂、六次甲基四胺作催化剂，40℃～90℃下氨解 0.5h～12h，将所得悬浮物进行过滤，滤饼用甲醇洗涤、干燥，得D，L-正缬氨酸。 滤液含有部分溶解的D，L-正缬氨酸，进行下一步离子交换分离回收；

3)离子交换分离回收：将氨解步骤中所得滤液流经装有阳离子交换树脂的柱 子，终点判断采用茚三酮检测过柱物至阳性(显紫色)，表明离子交换树脂对氨基 酸吸附饱和，再用稀氨水将树脂上的料洗脱，依次经过脱色、脱水、甲醇或乙 醇洗涤、干燥得D，L-正缬氨酸。合并上述(2)、(3)两步骤中所得D，L-正缬氨酸， 氨解收率在95％以上。进行离子交换回收正缬氨酸后的料液，经蒸发浓缩回收 溴化铵。

本发明的合成方法，其合成路线如下：

本发明的优点在于：工艺简单，不含剧毒原料，原料来源丰富，合成步骤 少，两步即可得到产品，总收率高，适合工业化生产。所得D，L-正缬氨酸可进 一步经化学拆分或酶法拆分得手性正缬氨酸。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述：

实施例1

D，L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次经下述步骤制 成：

(1)溴代，α-溴代正戊酸的制备：