[发明专利]整合素配体环肽类似物及其环化方法

说明书

技术领域

本发明涉及环肽类似物及其环化方法，更具体的说，是涉及整合素配体环肽类似物及其环化方法。

背景技术

肿瘤生长的一个明显特点是通过刺激血管内皮细胞分泌各种生长因子，进一步促进肿瘤血管快速生长，使细胞有足够的供血而恶性生长。肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管的过程，通常肿瘤直径小于2～3mm时可通过肿瘤周围血管的弥散获得所需要的营养。肿瘤增大，则需要新生血管的形成供给其营养。早在1971年，美国科学家Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移。根据这一假说，研究人员希望通过切断血管、断绝肿瘤的血液供给使肿瘤的生长受阻，达到阻止肿瘤血管疯长的目的，并最终使癌细胞“断奶”饥饿而死亡。

整合素(integrin)是一类由α亚基和β亚基经非共价键连接而成的异二聚体跨膜糖蛋白粘附分子，包括较短的细胞质内羧基末端、跨膜段和较长的细胞外氨基末端。它在多种肿瘤细胞表面和新生血管内皮细胞上有高表达，但在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统中，整合素不表达或者很少量的表达。目前已知至少有14种α亚基和9种β亚基，组成的整合素已达20余种亚型。在细胞内区，β链介导整合素与细胞骨架蛋白及其他细胞质成分的相互作用。整合素具有两种主要功能：一种是通过与相应配体结合介导细胞与基底膜、细胞与细胞的粘附，这是其主要作用；另一种是作为细胞内外信息传递的桥梁，一方面细胞内的信号调节整合素与其配体的亲和力和活性状态，另一方面整合素与其配体结合后向细胞内传递信号，发挥生物学效应。整合素受体通过与细胞外基质蛋白(如玻基结合素等)的受体识别序列RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)特异结合，介导肿瘤细胞粘附和迁移，在肿瘤生长、局部浸润、转移，特别是肿瘤诱导的血管生成过程中发挥重要作用。

上述研究结果为设计含有RGD序列的整合素受体小分子拮抗肽、用作选择性肿瘤靶向显像剂或治疗制剂奠定了充分的理论基础。因此，在过去的十几年中，许多课题组(Haubner etal.J.Am.Chem.Soc.118：7461-7472，1996；Hammes et al.Nature Med.2：529-533，1996；Wermuth et al.J.Am.Chem.Soc.199：1328-1335，1997；Dechantsreiter et al.Med.Chem.42：3033-3040，1999；)先后设计出一系列的含RGD序列的多肽，其中比较有代表性的是Kessler课题组设计合成的cRGDfK，cRGDfV及其甲基化的类似物cRGDfV(Me)(Figure1.)。以cRGDfK为例，他们采用的方法是先在Fmoc树脂上合成出线性的，侧链保护的RGDfK，然后将线性肽从树脂上切下来环化，最后去掉侧链保护基团。由于环化时是普通的酰胺键缩合反应，环化产率较之普通的酰胺键缩合大为降低。另外，有时还需要某些有毒的恶臭的试剂，如二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphoryl，DPPA)，苯甲硫醚(thioanisole)，乙二硫醇(ethanedithiol)，因此，需要寻找一种反应条件温和，产率较高的环化方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种新型整合素配体环肽类似物，本发明更进一步的目的是提供该整合素配体环肽类似物的环化方法。

为了解决以上问题，本发明是通过如下技术方案实现。

本发明提供了一种整合素配体环肽类似物，其结构如下：

本发明还提供了前述整合素配体环肽类似物的环化方法，包括以下步骤：(1)将芴甲氧羰基-炔丙酰-天冬氨酸(Fmoc-Asp-propargyl)挂在2-氯三苯甲基氯树脂(2-CTC树脂)上，合成线性的四肽类似物：