[发明专利]基于化合物特征的天然产物活性成分计算识别方法

说明书

技术领域

本发明属于天然产物生物活性的识别方法技术领域，具体的说涉及一种可以从已知结构的天然产物提取物分子中，利用化合物特征描述符，计算识别该分子有无生物活性的方法。

背景技术

天然产物，特别是天然药用植物的活性组分，是现代药物开发过程中的先导化合物的最重要来源之一。天然产物的衍生物还占据现在世界药物市场上销售额最大的药物中的相当一部分。迄今为止，已经有很多种来源的天然产物的活性组分被广泛地用于潜在药效的筛选实验。科学家们从中发现了一些新的作用机制，随之将其扩展成新的治疗策略。然而，这种能被发现清晰的作用机制，并将其开发成药物的活性组分，只是所有天然产物活性组分的很少一部分。

最近，天然产物作用机制的研究热点是多种活性成分的协同作用，即一个方剂中多种“君臣佐使”的药物的活性成分的协同作用。多种活性成分的协同作用，经常在西医里被应用于一些重要的疑难疾病，比如艾滋病的鸡尾酒疗法，一些癌症的化学疗法也是多种药物的共同作用。最近的一些细胞筛选实验发现，多个活性成分协同在一起作用，会出现一些预期不到的好的结果，这用其中各个成分的主要药物靶点机制无法解释。比如一种安定药——氯丙嗪和一种治疗原生动物感染和防止肺炎的药——潘他米丁，从它们的主要药物靶点的机制中并无抗肿瘤细胞的生物活性，它们联合使用却有着比紫杉醇更好的抗肿瘤活性[Borisy，A.A.，P.J.Elliott，et al.(2003).″Systematic discoveryof multicomponent therapeutics.″Proc Natl Acad Sci USA 100(13)：7977-82.]。又比如，同样的人参提取物，在肿瘤细胞和正常的受伤组织中有着截然相反的活性：阻止和促进血管生成[Sengupta，S.，S.A.Toh，et al.(2004).″Modulating angiogenesis：the yin and the yang in ginseng.″Circulation 110(10)：1219-25).]。

这些有趣的例子都说明了基于上述实验事实的机制的研究，可以推出新的疑难症的药物治疗策略。从这个意义上来说，传统的中药是一个巨大的药物活性成分的宝库，我们可以从中找有生物活性的天然产物，重新发现其他的协同生物活性。

比如，小柴胡汤，一种多种草药的合剂，现在又发现有防止肝硬化患者进一步恶化成肝癌的效果，这是现有的药物中首次发现该种效果。Zemaphyte是一种在从一种用于湿疹的中药中衍生出来的。这种由十种草药混合剂的研究在治疗对类固醇元反应的患有慢性湿疹的患者中已显示出功效。Phytopharm公司把Zemaphyte传统型重新配方成临床接受的剂型，它与原始配方对比，英国的第三阶段试验显示出有统计学的重要性，在患有严重湿疹的患者中有55％的改善。从以上的例子中，我们可以总结出混合剂比单一活性成分能有更多良好的效果，协同作用是其中关键的机制。

从实验上将一个天然产物混合物的药理协同作用机制说明清楚是很困难的，因为现有的生物学细胞或活体实验基本上都是做单一变量因素，要做多元变量的协同机制，从根本上还是要化为若干个单一变量在不同特定环境的实验。

在2008年，第一篇讨论中药方剂中多种主要活性成分的协同作用机制的文章发表在《美国国家科学院院报》上[Wang，L.，G.B.Zhou，et al.(2008).″Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula Realgar-Indigonaturalis as an effective treatment for promyelocytic leukemia.″ProcNatl Acad Sci USA 105(12)：4826-31]。研究人员研究了复方丹参片中的三种主要活性成分：靛红、丹参酮IIA、和四硫化四砷，在白血病细胞的药理协同作用。他们发现，砷化物直接攻击白血病细胞的肿瘤蛋白受体；靛红则降低砷化物的毒性并抑制肿瘤细胞的生长；丹参酮则起到防止肿瘤细胞扩散的作用；靛红和丹参酮在一起的时候可起到增强肿瘤细胞吸收砷化物的作用。这个发现无疑吸引了更多的目光投向活性天然产物的协同作用研究上来。但是，正如前面所言，从实验中发现天然产物的协同作用机制是很困难的，从化合物的分离、合成到生物活性的实验检验要花费大量的费用、人力和物力，而且周期长，仍然无法满足数10万种天然产物这样海量筛选的需要。因此，研究开发新的潜在作用机制的快速筛选方法具有研究方法和现实意义上的双重需要。