[发明专利]羟丙基-磺丁基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用及方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体地说是羟丙基-磺丁基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用及方法。

背景技术

氯霉素(Chloramphenicol)为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。为白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦，在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶；在水中微溶。

氯霉素于1947年发现，系委内瑞拉链霉菌产生的一种广谱抗生素，也是世界上第一个全化学合成的抗生素。由于抑菌谱广、效果好且廉价，曾以各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服混悬液、溶液剂、膏剂、油剂、注射粉针剂及眼用剂等，广泛的运用于临床，但由于其抑制骨髓造血系统，引起再生障碍性贫血，所以临床应用受限，但对于其他抗生素药物无效的某些严重感染氯霉素仍可适用，如伤寒、脑膜炎、立克次体病及其他沙门菌属感染。

尽管氯霉素的大多数剂型在临床上已较少应用，但一直以来氯霉素仍被广泛的用于治疗急性耳部和眼部感染，常以氯霉素眼膏、氯霉素滴眼液、氯霉素滴耳液的形式应用，在该应用形式下可有效的避免氯霉素的毒性。

氯霉素滴眼液是一种常见的眼科用药，适用于急性或慢性结膜炎，包括眼睑缘炎、角膜溃疡、沙眼、麦粒肿、泪囊炎等。收录于BP(英国药典)、BNF(英国国家药品集)、USP(美国药典)、JP(日本药局方)、《中国药典》2005年版二部，曾经作为OTC甲类药品在商场上广泛流通使用，目前仍占有很大的市场份额，在眼科用药市场稳居销售量第一。

氯霉素在溶液剂中不稳定，氯霉素容易分解为氯霉素二醇物、对硝基苯甲醛等，氯霉素二醇物及对硝基苯甲醛对眼睛有较强刺激性，影响患者使用，故《中国药典》2005年版二部中对氯霉素滴眼液中氯霉素二醇物及对硝基苯甲醛的含量均做出了明确规定，即氯霉素二醇物的含量不得高于8％，对硝基苯甲醛的含量不得高于0.5％。

根据规定药品通常保质期定为2年，由于氯霉素滴眼液中氯霉素不稳定，在市场流通过程中，其保质期通常只能达到8个月，常出现在有效期内不合格的现象；由于氯霉素滴眼液的用量比较大，为保证人们的用药安全，所以现在迫切需要找到一种能在室温条件下稳定氯霉素滴眼液质量，保证在有效期内符合《中国药典》2005年版二部标准的方法。

关于氯霉素滴眼剂稳定性研究中，陈国广等人采用β-环糊精对氯霉素滴眼剂的稳定性及其处方工艺的改进(氯霉素滴眼液的稳定性及其处方工艺的改进，华西药学杂志，2006，21(5)：443-445)研究中报道，加入β-环糊精可增强氯霉素滴眼剂稳定性；郭维儿采用β-环糊精对氯霉素滴眼剂的稳定性研究(β-环糊精增强氯霉素滴眼液稳定性研究，西北药学杂志，1998，13(3)：11)中表明β-环糊精可延长氯霉素滴眼剂的稳定性。但β-环糊精由于其在水中溶解度小，会导致氯霉素滴眼剂在贮存中出现沉淀，不符合氯霉素滴眼剂药典(2005版)质量要求。

关于“羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用(专利号：200510095176.0)”中针对盐酸哌唑嗪、布洛芬、葛根素、碘仿、喜树碱、番茄红素的包合进行研究，其发明内容中仅进行上述药物的包合物制备、测试其增溶性能，未涉及相应的制剂产品，同时在其发明专利中未涉及氯霉素的相关研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单而有效的提高氯霉素滴眼剂稳定性的方法，即羟丙基-磺丁基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用。能有效的提高氯霉素滴眼剂的稳定性。

氯霉素结构中存在酰胺基、氯、硝基等活性基团，常发生酰胺键水解生成挥发性二氯乙酸和具有旋光性的氯霉素二醇物、氯的水解、氧化反应生成醛或酮以及硝基的还原反应等。这些反应也可能同时连续发生。从氯霉素的降解机理中可以看出，氯霉素滴眼液中的分解反应主要为一般酸碱催化的水解反应、进而引发的氧化还原反应。

氯霉素分子中非极性基团大小适于进入HP-SBE-β-CD(羟丙基-磺丁基-β-环糊精)圆筒空腔中，所以包合反应容易进行，出现较负的自由能变化。氯霉素中硝基苯基团进入HP-SBE-β-CD空腔后，与苯环相连的C上的-OH容易与HP-SBE-β-CD空腔外侧的-OH形成氢键，从而使包合物的稳定性加强。