[发明专利](Z)-15-二十四碳烯酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有药物活性的(Z)-15-二十四碳烯酸的合成方法。

背景技术

(Z)-15-二十四碳烯酸，俗名神经酸，鲨鱼酸。它在神经组织和脑组织中含量较高，是生物膜的重要组成成分，是脑甙中髓质的标志性成分，具有参与生物膜有关的多种生理功能，如恢复神经末梢活性，促进神经细胞生长和发育的功能，是大脑发育，维持的必需营养物，对提高脑神经的活跃，防止脑神经衰弱有重要的作用。另外其对心血管及人体自身免疫性疾病也有很好的疗效，同时可以缓解肾上腺脑白质营养不良和多发性硬化症紊乱等疾病。研究表明，神经酸的药理活性主要是其顺式异构体表现的，而反式异构体几乎没有药理活性。此外，(Z)-15-二十四碳烯酸也可以作为原料，在合成人工麝香、昆虫性信息素、环十五内酯等精细化学品方面具有很好的应用。

由于(Z)-15-二十四碳烯酸所具有的独特生理、药理活性，来源又较为稀少，其人工合成方法引起了人们的关注。同时，由于迄今报道的方法大多是从动物或植物油中皂化后分离提取的方法，所以顺-15-二十四碳烯酸的化学合成有重要意义。

1930年Hale等将芥酸甲酯((Z)-13-二十二碳烯酸甲酯)还原为瓢儿菜醇((Z)-13-二十二碳烯醇)，然后转化为其相应的溴化物，再将溴化物与丙二酸二乙酯反应，其产物水解并脱羧后得到15-二十四碳烯酸。但由于最后一步脱羧反应在170℃的高温条件下进行，反应产物中得到的顺式产物(Z)-15-二十四碳烯酸的含量少于30％，大部分得到的是热力学稳定的反式产物(E)-15-二十四碳烯酸(Hale J B，Lycan W H，Synthesis ofnervonic acid，J.Am.Chem.Soc.1930(52)：4536-4539).

由于上述合成方法主要产物为反式异构体，不能发挥神经酸的药理活性。因而建立一种高效、简洁合成其顺式异构体的方法就显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成神经酸的顺式异构体(Z)-15-二十四碳烯酸的方法。

本发明所提供的(Z)-15-二十四碳烯酸的结构如式I所示，

合成的具体反应式如下：

本发明(Z)-15-二十四碳烯酸合成方法如下：

以芥酸(顺-13-二十二碳烯酸)为原料，经过酯化反应生成芥酸甲酯(顺-13-二十二碳烯酸甲酯)。然后将芥酸甲酯还原成芥醇(顺-13-二十二烯-1-醇)，芥醇和氢溴酸反应生成溴代二十二碳烯，最后在醇钠作用下与乙酰乙酸乙酯反应，在浓碱条件下成酸水解，得到(Z)-15-二十四碳烯酸。

本发明利用简单易得的原料芥酸(2)出发，通过五步反应得到具有药物活性的目标化合物顺式(Z)-15-二十四碳烯酸(I)，反应的关键中间体是化合物6，其碱性水解只需在乙醇的回流温度进行，不会使15位双键发生异构化为反式异构体的转化。本发明的特点是反应的产物主要是顺式异构体(Z)-15-二十四碳烯酸，顺式含量经衍生化为(Z)-15-二十四碳烯酸甲酯后通过GC-MS检测，其顺式比例大于99％，且具有原料易得、合成工艺简单，操作简便，产率高的特点。

下面结合具体实施方案对本发明进行详述：

1.芥酸甲酯(3)的制备