[发明专利]非布索坦的缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗痛风药物的缓释制剂，尤其涉及包含由非布索坦、药用缓释材料与其它药用辅料组成的缓释制剂。

背景技术

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的减少尿酸的生成。

40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，在别嘌呤醇(及活性代谢产物oxypurinol)与XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响，因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。

非布索坦(Febuxostat)为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用。体外研究显示：Febuxostat与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。

迄今为止该药物的市售品仅仅是由日本帝人公司研发的传统的包衣片剂，由于Febuxostat的半衰期为5～8小时，因此在一天24小时的治疗中难免产生后期血药浓度低的情况，因此开发既能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度的缓释制剂是必要的。

发明内容

为了开发该品种的缓释制剂，本发明人进行了大量试验，发现如果制剂中包含速释和缓释两部分，既能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度，即达到了本发明的目的。

本发明的缓释制剂可以是经双层压片机压成的双层片，或是由缓释药物做片芯、速释药物做外层包衣的片剂，或是由速释和缓释两部分药物组成的缓释胶囊。

本发明的缓释制剂中非布索坦在单位制剂中的剂量为30mg至160mg，优选为40mg至120mg。

本发明的缓释制剂中非布索坦在速释层中的剂量为10-80mg，在缓释层中的剂量为20-100mg。

本发明的缓释制剂中非布索坦在速释层中的剂量优选为20-60mg，在缓释层中的剂量优选为30-60mg。

本发明的缓释制剂，当用转篮法于100rpm在37℃的900ml纯水中测定时，该制剂的体外溶出速率为：

经过1小时释放25-55％(重量)的非布索坦；

经过2小时释放40-70％(重量)的非布索坦；

经过6小时释放65-85％(重量)的非布索坦；

经过12小时释放大于85％(重量)的非布索坦。

更优选的体外溶出速率为：

经过1小时释放35-50％(重量)的非布索坦；

经过2小时释放45-60％(重量)的非布索坦；

经过6小时释放70-80％(重量)的非布索坦；

经过12小时释放大于90％(重量)的非布索坦。

本发明的缓释制剂中除主药外速释层还含有20-90％的填充剂、1-15％的崩解剂、1-15％的润湿剂或粘合剂、0.1-5％的润滑剂；缓释层还含有30-80％的缓释材料、5-45％的填充剂、1-15％的润湿剂或粘合剂、0.1-5％的润滑剂。

本发明的缓释制剂中除主药外重量含量优选如下：速释层含有40-70％的填充剂、2-10％的崩解剂、2-10％的润湿剂或粘合剂、0.5-2％的润滑剂；缓释层含有40-70％的缓释材料、10-25％的填充剂、2-8％的润湿剂或粘合剂、0.5-2％的润滑剂。

本发明可采用的赋形剂为药学上可接受的辅料：缓释材料如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波娒、黄原胶、聚丙烯酸树脂类、海藻酸盐类、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物；填充剂如淀粉及其衍生物、无机盐(硫酸钙、磷酸氢钙等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等)中的一种或几种的混合物；崩解剂如纤维素及其衍生物、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；润湿剂或粘合剂(如水、水与乙醇的混合物、纤维素衍生物的溶液、PVP的溶液等)；润滑剂如硬脂酸及其盐、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。