[发明专利]一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工领域，具体而言，本发明涉及一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法。

背景技术

由式IV表示的化合物是一种甲缩醛青霉烯，其是杂环通过烯键与青霉烯6-位碳的连接而形成的。参考文献1(Antimicrob AgentsChemother，2004，48(12)：第4589-4596页)公开了该化合物与他唑巴坦对A组、B组和C组β-内酰胺酶等进行的抑酶活性的比较。结果表明，由式III表示的化合物对A组酶均有很好的抑制作用，其活性比他唑巴坦的活性强100～200倍；对C组酶也显示出较强的抑制作用，其活性比他唑巴坦的活性强15000～56000倍。

由式IV表示的化合物的合成是通过由式I表示的中间体5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛与4-硝基苄基-(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-酯在路易斯酸的催化下进行Aldol反应而制备的(例如参见Biochemistry，2003，42(45)，第13152-13159页)。但是在已经公开的合成方法中，5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛作为合成由式IV表示的甲缩醛青霉烯的关键中间体，只有专利文献US20040132708和WO 2006130588报道的合成方法。该方法由3-吗啉酮制备3-硫代吗啉酮，再经过碘甲烷甲基化、氯化铵氨解、以及与2-溴-3-羟基丙烯醛反应来制得5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛及其3位醛基异构体的混合物，然后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物。该制备方法收率低，纯化困难，工艺成本高，在实际生产中存在严重不足，因此无法进行工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种甲缩醛青霉烯中间体(下文中有时也称为5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛)的制备方法，该方法包括：按照下列路线使由式II表示的化合物(下文中有时也称为2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]嗪)先与格式试剂RMgX在乙醚或四氢呋喃中进行反应、然后再与DMF进行反应，从而生成由式I表示的甲缩醛青霉烯中间体，

其中，R为具有1至4个碳原子的烷基；并且X为氯或溴。

在本领域中，格氏试剂(Grignard reagent)是最常用的一种化学试剂，其是一种金属有机化合物，通式一般由RMgX表示。其是由F.-A.V.格利雅在1901年首次使用卤代烃RX与镁在醚类溶液中反应制得，故又称格利雅试剂。

格氏试剂的制法是将卤代烃的醚或四氢呋喃溶液缓缓加入浸泡镁屑的醚或四氢呋喃中来制得，其中加料速度应能维持微沸，并直到镁屑消失，这样可以制得格氏试剂。

在本发明所述的方法中，由式II表示的化合物直接与Mg反应制备格式试剂较为困难，因此采用使其与低级烷基格式试剂进行交换反应的方法来制备相应的格式试剂。至于本发明所述的低级烷基格式试剂RMgX，R优选为具有1至4个碳原子的烷基；并且X为氯或溴。更优选地，R为乙基或异丙基；并且X为溴(即所述格式试剂为乙基溴化镁或异丙基溴化镁)。所述低级烷基格式试剂可以按照本领域常规的技术手段来制备，或者可以购买获得。例如，乙基溴化镁或异丙基溴化镁可以购自宁波高科药物化学研究所有限公司。

在本发明所述的方法中，由式II表示的化合物、所述格式试剂RMgX和DMF的投料摩尔比优选为1∶(1～2)∶(1～50)，更优选为1∶(1～1.5)∶(1～10)。

在本发明所述的步骤1)中，反应温度优选为回流温度，反应时间优选为3至6小时。

在本发明所述的步骤1)完成后，可以直接加入DMF进行反应以制备由式I表示的甲缩醛青霉烯中间体。DMF为N，N-二甲基甲酰胺的简称，其为本领域常见的化工试剂并且可以方便地购买，例如可以购自宁波高科药物化学研究所有限公司。

在本发明所述的步骤2)中，反应温度优选为-80℃至回流温度。反应时间优选为0.5～48小时，更优选为2～24小时。

在本文中，术语“回流温度”均是指在常压下反应体系中产生回流时的温度。

在本发明所述的方法中，所述由式II表示的化合物可以自行合成。例如所述由式II表示的化合物是按照下列路线使由式III表示的化合物与POCl₃或PCl₅在50℃至回流温度下进行反应而得到的