[发明专利]芳基环丁基化合物及其在制备减肥药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类新的含芳基环丁基的化合物及其药学上可接 受的盐。本发明还涉及这类化合物及其盐的制备方法、以及这类化合物及其盐在制备 防治肥胖疾病的药物中的应用。

背景技术

由于科学的飞速发展，物质生活条件的改善和饮食结构的不尽合理，肥胖症已经 成为日益严重的问题。美国肥胖联盟组织认为肥胖是“一种全球的传染病”，并正以“令 人惊恐的速度”上升。据世界卫生组织估计，现在全球超过10亿成人超重，至少3亿人 肥胖。这种疾病不仅限于发达的工业国家，而且在发展中国家，肥胖人数的增加速度 也显著上升。在第11届欧洲肥胖学术会议上，中国首次被列入世界肥胖发病率排行榜。 肥胖症与爱滋病、毒麻药瘾和酒癖并列为世界四大医学社会问题，是人类健康长寿的 大敌，还可诱发或加重某种常见慢性疾病的发病率，尤其是糖尿病、心脑血管系统疾 病、睡眠呼吸暂停综合征等。据统计，在过去10～20年间美国每年大约有28～32.5 万人死于肥胖及其并发症。近年来，随着人们自我保健意识的提高，减肥越来越引起 人们的重视。人们虽然可以通过各种途径减轻体重，如有规律的锻炼，同时配以健康、 均衡的饮食。但是，这些方法通常都无法达到长期的效果，因此减肥药物越来越受到 人们的青睐。因此从科研角度来说，研制安全有效的抗肥胖药物，具有重大的社会和 经济效益。

盐酸西布曲明(Sibutramine Hydrochlofide)就是一类有减肥疗效的化学合成药， 其化学名为N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸单水合物(有一 个手性中心)。它由德国BASF公司之Knoll公司开发，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺 素再摄取抑制剂。盐酸西布曲明(Sibutramine Hydrochlofide)于1997年11月作为减 肥药获FDA批准，并于1998年2月在美国上市，商品名Meridia，当年销售1.94亿 美元，1999年销售额已超3亿美元，目前畅销欧美20多个国家，成为欧美减肥市场 主流产品，并因此而成为德国BASF第四大产品。2000年5月，该药获国家药品监督 管理局(SDA)批准在中国上市，商品名为曲美。目前，全球服用西布曲明的为300万人。

西布曲明在体内是一种5-羟基色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(Buckett，W.R.， Thomas，P.C.& Luscombe，G.P.(1988)《神经心理药理学-生物学-精神病学大纲》 (Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiat)12，575-584和Luscombe，G.P.， Hopcroft，R.H.，Thomas，P.C.& Buckett，W.R.(1989)《神经药理学》 (Neuropharmacology)28，129-134)。研究证实该化合物通过双向作用减体重；它可 通过提高饱满感来减少对食物的摄取(Fantino，M.& Souquet，A.-M.(1995)《国 际肥胖杂志》(Int.J.Obesity)19，145；Halford，J.C.G.，Heal，D.J.& Blundell， J.E.(1995)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol)114，387P；和 Stricker-Krongrad，A.，Souquet，A.-M.& Burlet，C.(1995)《国际肥胖杂志》 (Int.J.Obesity)19，145)，且它通过刺激产热来增加能量消耗(Connoley，I.P.， Heal，D.J.& Stocl，M.J.(1995)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol)114， 388P；和Connoley，I.P.，Frost，I.Heal，D.J.& Stocl，M.J.(1996)《英国 药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol)117，170P)。此外，西布曲明还可以降低腰/ 臀比例，降低血中甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL-ch)，升高高密度脂 蛋白(HDL-ch)(李启富等[J]中华内分泌代谢杂志，2002，18(3)：204-205；吴 坚等[J].解放军医学杂志，2002，27(2)：172-176；和[J].中华内分泌代谢杂志， 2001，18(3)：201-202)。