[发明专利]盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索为溴已新在人体内的代谢产物，化学名称为反-4[(2-氨基-3， 5-二溴苯甲基)氨基]环己醇盐酸盐。化学结构式如下所示：分子式： C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl，分子量：414.57。

盐酸氨溴索是一种新的黏痰溶解药。黏液高分泌是慢性气道炎症性疾病的重要 病理生理特征，可加重呼吸道气流阻塞，加速肺功能下降，气道贮留的黏液亦成为 细菌生长的良好培养基，导致气道内感染的发生及加重，而感染及后续炎性产物又 进一步引起黏液高分泌，从而形成恶性循环，增加疾病的住院率及死亡率。气道黏 液的黏弹性主要由其中的黏蛋白所决定，盐酸氨溴索能分解其中的多糖部分，并增 加呼吸道粘膜浆液腺体的分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度，促进黏液排 除的作用，对肺泡表面活性物质的合成与分泌，有显著的促进作用，增加支气管纤 毛运动，起到显著排痰，改善呼吸状况的作用。

盐酸氨溴索的药理作用机制为：

(1)促进纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复，加速黏膜纤毛的运动，从而维 护上呼吸道的自净机制，防止有害因素的损伤。

(2)氨溴索通过抑制气道上皮细胞对钠盐的吸收，调节浆液性与粘液性的分泌， 增加溶胶层深度，使纤毛活动空间增加，活化纤毛运输系统，廓清呼吸道，使痰液 中唾液酸含量减少，降低了痰液粘度，有利于排痰。

(3)刺激肺泡II性细胞合成和分泌肺泡表面活性物质，防止肺泡萎缩和肺不张， 协助纤毛区痰液的运送。

(4)氨溴索有协同抗生素的作用，增加抗生素肺组织/血浆浓度比，缩短抗生素治 疗的时间。

盐酸氨溴索除作为祛痰药外，在大剂量使用时还具有增加肺表面活性物质生 成，抑制超氧化物和过氧化物生成的作用，在临床上广泛用于新生儿呼吸窘迫综合 征和急性呼吸窘迫综合征，以及急性肺损伤的治疗。为了适应临床需要，需生产高 剂量的盐酸氨溴索针剂。

盐酸氨溴索的水溶液不够稳定，光、热、氧都能够使盐酸氨溴索降解，因此， 按常规方法制备高剂量的盐酸氨溴索针剂十分困难。目前盐酸氨溴索针剂的制备工 艺中通常采用活性炭工艺去除药液的热原。但是由于活性炭带有电荷，进入液体后 分散在注射用水中构成胶体溶液，能透过滤棒及滤膜，从而使制剂污染了新的微粒 杂质，这种微粒不能在体内代谢，故可能引发肉芽肿、肺水肿、静脉炎、血栓、组 织坏死、过敏、热原、肿瘤样反应等多种反应，存在严重影响输液人群身体健康的 潜在危害。所以设计完善的制备工艺对提高产品质量和用药安全性方面有着重要的 意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种制备盐酸氨溴索液体制剂的方法。

本发明所提供的制备盐酸氨溴索液体制剂的方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴 索、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀得到溶液I，然后将溶液I进行 过滤，得到盐酸氨溴索液体制剂。

上述过程中，所述盐酸氨溴索、渗透压调节剂和稳定剂的比例可为(15-50)g∶ (18-50)g∶(100-300)ml。

上述过程中，所述盐酸氨溴索、渗透压调节剂和稳定剂的比例具体可为15g∶ 18g∶200ml，30g∶20g∶100ml，50g∶50g∶250ml或20g∶18g∶300ml。

上述过程中，所述将盐酸氨溴索、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中的方 法可为先将盐酸氨溴索溶于50-80℃的注射用水中，再向其中加入稳定剂和渗透压 调节剂。

上述过程中，在所述得到溶液I后、所述过滤前，可包括先将所述溶液I的pH 值调至3.5-3.9的步骤。

所述pH值是用冰醋酸与柠檬酸的混合溶液或磷酸盐缓冲液进行调节的。

上述过程中，在所述过滤前，可包括将所述溶液I的温度降至大于等于40℃小 于等于45℃的步骤；此步骤可以在调节溶液I的pH值之前或之后进行。