[发明专利]一种制备美托咪啶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种制备美托咪啶的方法。

背景技术

α-2受体激动剂具有镇静镇痛、抑制交感神经活动的作用，因而在临床麻醉中广泛应用。作为α-2受体激动剂之一的美托咪啶(medetomidine)的结构式如下所示：

其化学名为4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，并且分别于1997和2004年在美国和日本上市，由于其α-2受体的选择性(α-2/1＝1620∶1)远高于可乐定α-2受体的选择性(α-2/1＝220∶1)、半衰期短(2小时)短于可乐定的衰期短、效价比可乐定的效价高3倍而备受关注(参见Br J Anaesth，1993，71(1)：第108-118页；Anaesthesia，1999，54(2)：第146-165页)。此外，美托咪啶还有止涎、抗寒战和利尿等作用，因此是良好的麻醉辅助药。右旋美托咪啶(dexmedetomidine)是美托咪啶的活性右旋体，由美托咪啶拆分得到，其盐酸盐为盐酸右旋美托咪啶(dexmedetomidine hydrochloride)，化学名为(R)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑单盐酸盐，其是由Orionpharma/Abott公司研发的镇静催眠药，2000年首次在美国上市。本品为高效的α2-肾上腺素受体激动剂，对肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，半衰期短，有效剂量小，适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。本品尚可改善手术中血流动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。

目前，制备美托咪啶或其盐酸盐的方法如下所示：

方法一：美国专利(US 4544664)公开了一种制备美托咪啶的方法，该方法利用2，3-二甲基苯溴化镁和甲基溴化镁与4-咪唑甲酸甲酯反应制得1-(2，3-二甲基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)乙醇，然后与硫酸氢钾反应得到4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑，经过钯炭/2N盐酸催化氢化得到美托咪啶盐酸盐。

方法二：以4-咪唑甲醇为原料，用活性二氧化锰氧化成4-咪唑甲醛，然后与三苯基氯甲烷反应生成1-三苯甲基-4-咪唑甲醛。之后再和2，3-二甲基苯溴化镁格氏试剂反应得(2，3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-4-咪唑基)甲醇，接着使用活性二氧化锰氧化得到的酮与甲基溴化镁反应得1-(2，3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-4-咪唑基)乙醇，在三氟醋酸作用下脱水、脱保护基得4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑，经钯炭催化氢化还原得美托咪啶。(参见J Med Chem，1994，37(9)：第1328-1335页；J Org Chem，1971，36(6)：第758-761页)。

方法三：以咪唑为原料，与碘反应得2，4，5-三碘代咪唑，然后用亚硫酸钠还原得4(5)-碘代咪唑，接着用三苯基氯甲烷保护生成1-三苯甲基-4-碘代咪唑。经与乙基溴化镁格式交换反应生成的1-三苯甲基-4-溴化镁咪唑格氏试剂与2，3-二甲基苯甲醛生成(2，3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-4-咪唑基)甲醇，以后按照与方法二相同的方式制得美托咪啶。(参见J Med Chem，1996，39(15)：第3001-3013页)。

方法四：使2，3-二甲基苯甲醛和碘甲烷的格氏试剂反应得1-(2，3-二甲基苯基)乙醇，然后其和亚硫酰氯反应制得的1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基在四氯化钛的作用下，与咪唑和三甲基氯硅烷反应生成的1-三甲基硅基-咪唑反应，得到4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(三甲基硅基)-咪唑，最后稀盐酸脱保护基得美托咪啶。(参见J Am Chem Soc，1957，79(14)：第3849-3854页；US 4443466)。