[发明专利]含有叶酸和B族维生素的组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及含有叶酸和B族维生素的药物组合物及其在制备治疗高同型半胱氨酸血症或伴有同型半胱氨酸升高疾病的药物中的用途。属于药学领域。

背景技术

同型半胱氨酸(Hcy)是含硫氨基酸代谢过程中的一个重要中间产物，人体主要通过二条途径来调节其代谢。第一条是Hcy接受N-甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成甲硫氨酸，催化此反应的酶称为甲硫氨酸合成酶，其辅助因子是VB12，此反应是目前已知体内能利用N-甲基四氢叶酸的惟一反应，而体内叶酸的贮存形式是N-甲基四氢叶酸；第二条途径是Hcy可在胱硫醚-β-合成酶的催化下，与丝氨酸缩合生成胱硫醚，而胱硫醚-β-合成酶的辅助因子是磷酸吡哆醛，含有VB6。从以上Hcy的代谢中可知VB12、叶酸、VB6均与Hcy的代谢有关。

血浆中的同型半胱氨酸约70％与白蛋白结合，为结合型。其余的游离型则主要以二硫同型半胱氨酸和以二硫键结合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量以还原型同型半胱氨酸存在于血浆中，还原型仅占2％。我们通常所指的是总的同型半胱氨酸浓度。

影响同型半胱氨酸水平最主要的因素莫过于遗传因素和食物营养缺乏。遗传因素主要包括N5甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变，引起酶的活性降低，从而导致高同型半胱氨酸血症。现在已经证明N5甲基四氢叶酸转甲基酶的缺陷，在体内叶酸缺乏的情况下，可以引起同型半胱氨酸浓度的明显升高。而根据Mudd等的研究，由遗传缺陷引起的胱硫醚-β-合成酶的活性降低，可导致血浆中同型半胱氨酸的浓度超过正常值的十倍左右。

对近1200名老人的研究表明，体内同型半胱氨酸的水平与饮食有着密切的关系，血浆中维生素B6、B12和叶酸的浓度越低，其同型半胱氨酸的浓度越高。由于动物蛋白中蛋氨酸的含量比植物蛋白约高三倍左右，可以产生较多的同型半胱氨酸，因此可对人体的动脉组织造成损伤。

其它因素包括性别、年龄、肾功能的损害、以及服用影响叶酸和B族维生素的药物，都可影响同型半胱氨酸的水平。尤其是肾功的损害，会严重影响那些含硫氨基酸的排出，因为肾小管内皮细胞的胱硫醚-β-合成酶对同型半胱氨酸的转化作用，被认为血液中的非蛋白结合型同型半胱氨酸很重要的代谢途径。

六十年代末，McCully从病理上发现高胱氨酸尿症和胱硫醚尿症患者早期即可发生全身动脉粥样硬化和血栓形成，七十年代初他又通过动物模型证实同型半胱氨酸血中蓄积可导致类似血管损害。由于同型半胱氨酸检测技术的发展，对其研究逐渐深入，近年来的研究表明同型半胱氨酸可以作为判断心血管疾病危险性的独立危险因素。大量研究积累了客观证据，认为血浆同型半胱氨酸水平与心血管疾病(CVD)及其他系统疾病发生风险密切相关。

大量不同类型的研究证实，血浆同型半胱氨酸水平独立于高血压、高血脂等传统危险因素，Hcy升高5μmol/L，脑卒中风险增加59％，深静脉血栓风险增加60％，缺血性心脏病(包括冠心病、心绞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)风险增加33％；而Hcy降低3μmol/L，脑卒中风险降低24％，深静脉血栓风险降低25％，缺血性心脏病风险降低16％。表明Hcy和缺血性心脏病、脑卒中、深静脉血栓均密切相关。高Hcy血症导致的机体损伤的机制一般认为和氧化应激反应、破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖及直接细胞毒性有关。

高Hcy除了在CVD发生发展中扮演重要角色外，还和其他疾病如阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，骨质疏松症，抑郁症，帕金森病，精神分裂症，死亡，新生儿缺陷，习惯性流产等多种疾病密切相关。20世纪90年代以来，大量的报道提示血浆高Hcy与大脑功能的减退及AD的发生相关。

一般认为Hcy水平与其造成的损害呈正相关，不存在一个明显的危险分界点。国外Hcy水平约8-10μmol/L。Hughes等发现，中国男性Hcy平均为15.3μmol/L，女性为12.2μmol/L。若以血浆tHcy＞14μmol/L为判断标准，中国男性高tHcy发生率为57％，女性为31％。Hao et al[J Nutr 2007；137：407-13]的研究亦表明，中国人群高Hcy发生率较高。表明高Hcy在我国发病人群广泛，造成重要的社会危害。

目前主要使用B族维生素，主要是叶酸来降低Hcy，一项荟萃分析表明，叶酸小于1mg/d(平均0.5mg)，1-3mg/d(平均1.2mg)，大于3mg/d(平均5.7mg)降低Hcy的疗效相当[BMJ.1998；316：894-898]。