[发明专利]头孢硫脒的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学原料药头孢硫脒的制备方法，属于化学药物合成领域。

背景技术

头孢硫脒(Cefathiamidine)为第一代头孢菌素，为我国首创并用于临床。

俗称：先锋霉素18、头孢菌素18。抗菌谱与头孢噻吩相似，对金葡菌、草绿色链球菌，肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，主要用于金葡菌、肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。USP 3,646,025和《中国药物化学杂志》，2001，10，第11期，P293-294，以及申请号200410102519.7提供了头孢硫脒粗品的合成方法。

其中前两种比较复杂，不易实现。在美国专利US3499893中，制备头孢硫脒酸经历两步。首先，将7-ACA，NaCO3溶于水，丙酮混合溶剂中，0℃快速加入溴乙酰溴，然后室温反应1h后，浓缩，加乙醚萃取并弃掉有机层。水层加乙酸乙酯，低温下用磷酸调PH＝2，过滤，分出有机层并用水洗。干燥后加2-乙基己酸，摩擦瓶壁使油状液析出固体，过滤。得到头孢硫脒酸的钠盐。再将钠盐溶于水，丙酮混合溶剂中，用磷酸调PH＝2，用玻棒摩擦瓶壁析出固体。过滤，得游离的头孢硫脒酸。此方法制备头孢硫脒酸过于繁琐，而且并未给出收率。

《中国药物化学杂志》，2001，10，第11期，P293-294所述的制备头孢硫脒的方法，经历3步反应。第一步所用的起始原料1，3-二异丙基脒基-2-硫代-乙酸盐酸盐就不易得到，加之制备活性酯用的试剂是三氯氧磷，有很大刺激性，遇水猛烈分解，有一定的危险性。应尽量避免使用。第二，三步是将7-ACA硅烷化以后与第一步的活性酯反应，调PH，析出晶体。重结晶以后，收率56％。

中国专利200410102519.7简化并改进了美国专利制备头孢硫脒酸的方法，将两步合并，直接制备头孢硫脒酸。但是在大量生产头孢硫脒酸的时候，所用溶剂体系为水-丙酮，水的比例较大(2∶1)，会使溴乙酰溴水解，使其消耗量增大(1.3eq)。用碳酸氢钠溶解7-ACA时会产生大量泡沫，有溢罐现象，必须等泡沫消失后才能继续慢慢加入碳酸氢钠，使操作时间延长。而且7-ACA在碱性溶液中不稳定，时间延长会影响产品质量，生产中尤为严重。从滴加溴乙酰溴开始，到调节PH值，反应都必须在低温进行，能耗较高。而且游离出来的头孢硫脒酸在乙酸乙酯和丙酮中溶解度都不好，必须加大量体积的溶剂提取，造成操作上的不便。而且，这种方法42％的收率并不理想。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种制备头孢硫脒的新的方法。

本发明中所用如下原料均为常规市售产品。

7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)，分子式为C₁₀H₁₂N₂O₅S，分子量为272.28，化学名称为3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸。

N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺，通用名称：BSA，分子式：C₈H₂₁NOSi₂，分子量：203.43，CAS No.：10416-59-8

溴乙酰溴，分子式：C₂H₂Br₂O；分子量：201.84；CASNo.：598-21-0。

为解决本发明的技术问题，本发明采用如下的技术方案：

(a)将7-氨基头孢烷酸用N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺进行硅烷化，再与溴乙酰溴反应；

(b)再在碱性试剂中与N，N’-二异丙基硫脲反应制备头孢硫脒。

步骤(a)中优选的有机溶剂是二氯甲烷。

优选的步骤(a)7-氨基头孢烷酸和N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺的硅烷化反应是在室温下进行；步骤(b)7-氨基头孢烷酸硅烷化后再与溴乙酰溴在0℃反应，滴加完毕后反应温度可以缓慢升至室温，继续反应1-3小时。

步骤(b)中所述的碱性试剂优选为三乙胺。优选的溶剂为二氯甲烷。优选的反应在室温下进行，反应的时间为2-4小时。

步骤(b)反应结束后加入微溶溶剂，使头孢硫脒粗品析出。优选的微溶溶剂选自丙酮。