[发明专利]2,4-二甲氧基反式茋的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及2，4-二甲氧基反式芪的新用途，特别是2，4-二甲氧基反式芪在降脂及抗老年痴呆中的用途。

背景技术

心脑血管疾病是威胁全人类健康与生命的头号杀手。在中国，每年大约有260万人死于心脑血管疾病，且发病率仍不断上升。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)可以引起冠心病、脑卒中、心肌梗死等病症。在动脉粥样硬化的发病机理中，高脂血症是一个主要的独立危险因素。高脂血症是指血液中的总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholestero，LDL-C)及甘油三酯水平(triglyceride，TG)高于正常范围及/或高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平低下^1-2，脂质代谢紊乱尤其是低密度脂蛋白水平增高可引起血粘稠度增高，血流缓慢，血液中过多的脂质沉积于血管壁，形成粥样斑块，导致动脉粥样硬化的发生。脑部动脉硬化可引起脑血栓或脑溢血；心脏冠状动脉硬化可引起心慌、胸闷，严重者可导致心肌梗塞。所以控制高脂血症的发生对于预防心脑血管疾病有着重要意义^3-4。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种最常见的痴呆症，影响到全球1500万人口生活质量。随着生命周期的延长，到2050年，大约25％的西半球人年龄超过65周岁，而其中1/3的人口将会发展为老年痴呆⁵。在中国，人口老龄化问题也日益突出，所以面临同样的挑战。老年痴呆发病期长，护理费用高，给家庭和社会带来沉重负担。目前临床用于治疗AD的药物主要为胆碱酯酶抑制剂，此类药物虽然能改善症状，但不能改变AD的发病进程，因此，开发抗AD药物迫在眉睫。

此外，越来越多的证据证实，老年痴呆(AD)与高胆固醇血症有着密切的关系^6-8，流行病学研究也发现，血清中胆固醇的水平升高会增加神经退行性痴呆的发病风险^9-10。例如，载脂蛋白E的ε4表型是AD的重要危险因子，载脂蛋白Eε4表型与血清中胆固醇高低密切相关¹¹。另外，早老痴呆患者脑脊液中24s-羟基胆固醇水平明显比同年龄段的正常人高^12-13，24s-羟基胆固醇是一种只可能在脑组织中由胆固醇代谢生成的产物¹⁴，提示早老痴呆患者脑中胆固醇可能比同年龄段的正常人高。

2，4-二甲氧基反式芪最早合成于1956年¹⁵。现有技术中仅有少数文献报导过2，4-二甲氧基反式芪类似物的一些活性，例如美国专利申请公开号US2007/0249647 A1公开通式I的反式芪化合物参与抑制癌症和癌前病变、炎症、中风、局部缺血，且这些化合物都有抗氧化活性。Heynekamp J.J.等人¹⁶报导反式芪(包括天然产物白藜芦醇及其衍生物)具有抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)对NF-κB的激活作用。Ali MA.等人¹⁷报导羟基芪类具有杀线虫活性。

经查现有技术文献，未见2，4-二甲氧基反式芪关于降脂和抗老年痴呆活性的报导。

发明内容

本发明的目的是寻找并开发2，4-二甲氧基反式芪(以下简称S3)的医药新用途。

本发明首次采用在高脂大鼠侧脑室注射Aβ建立AD模型，验证S3的抗AD作用，复制了老年痴呆患者同时伴有高胆固醇血症的自然发病环境。本发明人经研究发现，2，4-二甲氧基反式芪具有降脂和抗老年痴呆的良好前景。

本发明第一方面提供2，4-二甲氧基反式芪在制备治疗高脂血症的药物中的用途。

本发明第二方面提供2，4-二甲氧基反式芪在制备治疗老年痴呆的药物中的用途。

本发明第三方面提供2，4-二甲氧基反式芪在制备治疗老年痴呆同时伴有高脂血症的药物中的用途。

本发明第四方面提供2，4-二甲氧基反式芪在制备预防由高脂血症导致的老年痴呆的药物中的用途。

进一步，本发明提供含有2，4-二甲氧基反式芪以及药学上可接受的载体的药物组合物在制备治疗高脂血症的药物中的用途、治疗老年痴呆的药物中的用途、在制备治疗老年痴呆同时伴有高脂血症的药物中的用途和在制备预防由高脂血症导致的老年痴呆的药物中的用途。

本发明药物组合物中的载体包括稀释剂、吸收剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、润滑剂、分散剂、助溶剂、缓冲剂、表面活化剂。