[发明专利]具有协同降压作用的氨氯地平烟酸盐及其与他汀类药物的治疗组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种能够提高氨氯地平降血压效果的公共盐氨氯地平烟酸盐的应用，以及包含该新型公共盐的组合物，包括：1)氨氯地平烟酸盐；2)他汀类降脂药物或其可药用盐的药物组合物的应用，及制备方法。上述组合物可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)，改善现有同类药物药理效能。

背景技术

氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4,572,909，该文在此引作参考，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4,879,303，该文在此引作参考，公开了氨氯地平磺酸盐(也称作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸盐目前以“Norvasc”商品名出售。氨氯地平磺酸盐和氨氯地平及其它可药用酸加成盐可用作抗高血压药和抗局部缺血药。中国专利申请00,124,812公开了烟酸氨氯地平，该文在此引作参考。

烟酸又名维生素B3，为具有C₅H₄NCO₂H分子式的有机化合物。烟酸为吡啶的衍生物，是无色的可溶于水的固体，特征在于在吡啶3位具有一个羧酸。烟酸在体内转变为烟酰胺，两者具有相同的维生素功能。烟酸为NADK、NAD及NADP的前体，后者在活细胞中起基本的代谢作用，DNA修复及在肾上腺产生甾体激素。烟酸物理化学性质稳定，在酸、碱、氧、光或加热条件下不易破坏。

苯磺酸氨氯地平当前的商品名为络活喜。中国专利申请00,124,812公开了氨氯地平烟酸盐(也称作烟酸氨氯地平)，该文在此引作参考。烟酸氨氯地平与烟酸一样具有优异的的稳定性。与苯磺酸氨氯地平相比，烟酸氨氯地平具有改善的光稳定性及热稳定性，以及更优的物理化学性质，如溶解度。

他汀类药物是预防高胆固醇血症及相关疾病的突破，高胆固醇血症据认为是动脉粥样硬化的主要风险因素之一，常引起心血管、脑血管及周围血管疾病。他汀类抑制胆固醇的体内合成，引起血中胆固醇的水平减低，据信降低动脉粥样硬化及其继发疾病的风险。他汀类调脂药是近年全球最为热销的类别，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀都进入单品种销售额领先前20位排名表，特别是阿托伐他汀在全球每年已有6000万以上的患者在服用，阿托伐他汀钙(立普妥)2006年更是高达129亿美元，是世界上最畅销的药物。

有证据表明，钙通道阻断剂与降脂药(例如，HMGCOA还原酶抑制剂)，特别是普伐他汀联合协同治疗的证据(Jukema et al.，Circulation，1995(Suppl.1)，1-197)。WO9911259，其在此引入作为参考，公开了氨氯地平或其可药用酸盐与阿托伐他汀或其可药用盐的药物联用，包括联用药物的药盒及使用其治疗罹患心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者和治疗主要症状是心脏，危险症状的患者(包括人类)。此外，WO03011283，其在此引入作为参考，公开了包括两种组分的组合物：a)一种组分包含阿托伐他汀钙或其可药用盐及载体的颗粒；b)另一组分包含氨氯地平或或其可药用盐及载体的颗粒，其中两种组分结合形成所述的最终固体制剂组合物，以及组合物的制备方法，包含这些组合物的药盒及治疗心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者和/或高胆固醇血症及心脏危险症状的患者(包括人类)的方法。苯磺酸氨氯地平(Norvasc，Pfizer公司)和阿托伐他汀钙(Lipitor，Pfizer 公司)联用治疗是第一个双重疗效的复方，同时治疗高血压和/或心绞痛及血脂疾病，每天给药一次，具有多种剂量组合供选择。氨氯地平/阿托伐他汀保持了其母药的安全性及效果，然而简化了这些疾病的治疗方案，可视为多效药(Polypill)的初级版。

发明内容

发明人通过深入药理研究，发现了氨氯地平烟酸公共盐降血压的效能高于现有的氨氯地平盐，进而发现，与该公共盐组成的降压降脂复方的降压效能优于相应的原研复方。

因而，本发明的第一方面提供了氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压效果的药物中的应用。

本发明的第二方面提供了氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压、降脂效果的药物中的应用。

所述的降脂药物指他汀类化合物，优选洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可药用盐，特别优选阿托伐他汀及其钙盐、氟伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀。

本发明的第三方面涉及制备上述降压降脂组合物的方法，包括：

1、碱化试剂法制备组合物，包括：

[A]他汀类化合物或其盐颗粒化

[B]最后的配制。