[发明专利]乙二醛基双缩氨基硫脲类化合物的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及乙二醛基双缩氨基硫脲类化合物或其盐或其溶剂合物的新用途。 

背景技术

恶性肿瘤(通称癌症)，是危害人类健康的最重要的疾病之一。据WHO最新报告，全球每年肿瘤新发病人口已达1000万，死亡600万，且呈上升趋势。预期到2020年每年新发病人数将达2000万。据最新流行病学调查，我国自2003年恶性肿瘤死亡人数无论在城市或农村均已居各种死亡的首位，成为对人民健康的最大威胁。2000年癌症发病人数180～200万，死亡140～150万。我国肝癌(hepatoma)占世界发病人口的50～55％，在我国各种癌症死因中占第二位，而且复发率和病死率均高，被称为“癌中之王”。肝癌包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，肝内胆管癌和发生在儿童的肝母细胞瘤(hepatoblastoma)。肝癌中绝大部分是HCC，而且与乙肝病毒(HBV)或/和丙肝病毒(HCV)感染相关。 

癌症属于细胞的遗传性疾病，具有抵抗凋亡、增殖失控、分化异常、迁移/侵袭增强等恶性表型，主要由一系列癌基因活化和抑癌基因失活以及发挥调控作用的microRNA表达异常等所致。许多癌基因如ras、c-myc、c-jun、bcl-2、wnt、cyclin D1、cyclin E和AKT等和抑癌基因如Rb、p53、p27、p16、bax、bak、pten等在多种肿瘤细胞中发生突变、扩增或表达异常，导致肿瘤的发生、发展和转移。例如，抑癌基因p53在约50％的恶性肿瘤发生突变或功能缺失，其中47～62％的肝癌、50～70％的结直肠癌、50～80％的膀胱癌和卵巢癌、60～70％的黑色素瘤、25～75％的肺癌、15～50％的乳腺癌都存在p53基因突变。而人体恶性肿瘤大约有50％与ras基因突变有关，如90％胰腺癌、50％结肠癌，40％肺癌、膀胱癌和甲状腺癌都有ras基因突变。c-myc与多种癌症的发生有关，如乳腺癌、结肠癌、小细胞肺癌、宫颈癌、骨肉瘤、黑色素瘤和髓系白血病等，而且与肿瘤的侵袭性和低分化有关。cyclinD1过表达见于B细胞淋巴瘤、甲状旁腺癌、胃癌、喉癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、乳腺癌等，其中乳腺癌、直肠癌和头颈部鳞癌的过表达率分别高达60％、40％、40％，而且头颈部鳞癌的cyciinD1过表达与颈部淋巴结转移及临床分期有关。再者，体内实验证实Bcl-2抑制剂具有明显的抗肿瘤活性，可作为新药发现和临床试验的靶点。凋亡基因Bax和抗凋亡基因Bcl-2相互拮抗，许多抗癌药物通过降低Bcl-2/Bax比值来杀伤肿瘤细胞。此外，PI3K/AKT、Ras/ERK、Wnt/β-catenin等信号途径在多种 恶性肿瘤因过度活化而参与肿瘤的发生、发展和转移。例如，PI3K/AKT信号通路可调节细胞的存活、增殖、迁移和代谢。PI3K由p110催化亚单位和p85α调节亚单位组成。卵巢癌有p110的扩增、p85α的突变；乳腺癌有AKT的扩增、过表达和活性增加；肝癌、前列腺癌等有AKT的过表达。这些在PI3K和AKT基因结构、表达水平和磷酸化修饰上的改变都可引起PI3K/AKT信号通路的过度活化，导致细胞抵抗凋亡、加速增殖、增强迁移，参与肿瘤生成和转移。因而指向PI3K/AKT信号途径的靶向小分子药物已成为一个重要的抗肿瘤治疗策略。Ras/ERK和Wnt/β-catenin等信号通路也如此。 

各国每年投入大量的人力、物力和财力研究和开发新的抗癌药物和方法，但至今能广谱治愈多种癌症的理想药物和方法尚且十分匮乏。传统的细胞毒性化疗药物副作用多、毒性大，常常难以坚持使用或产生多药耐药性。随着分子生物学的发展和人类基因组计划的完成，人们在不断改进和优化传统疗法的同时，又开发了许多靶向性新药及新技术方法。生物工程药物给肿瘤患者带来了新的希望，但技术上尚未成熟，仍存在许多问题需要解决。首先生物工程药物临床疗效常与理论预期效果不符甚至相去甚远，其次是生物工程药物的体内靶向性并不理想，而且肿瘤仍易复发，有些药物毒副作用仍然比较大；再次是生物工程药物还存在着免疫清除和排斥作用，基因工程药物由于改变了遗传物质因而有引发其他新肿瘤的风险，故而生物工程药物尚在探索研究之中，还不能广泛应用于临床。针对特定肿瘤之一定靶标的靶向性小分子抗癌化合物具有特异性强、低毒、高效的特点，因此筛选靶向性小分子抗癌化合物是当前发现新抗癌药物的重要途径。小分子化合物也可作为“弹头”与抗体结合用做生物工程药物。总之，筛选小分子抗癌药物是十分必要和迫切的。药物的筛选是发现新抗癌药物的前提和基础。小分子抗癌化合物可来源于天然物的分离、提取或以其为先导化合物经过加工改造增效或化学合成。