[发明专利]粒径均一的多肽药物缓释微球或微囊制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术的药物制剂领域，是一种粒径均一的多肽药物缓释微球或微囊制剂 及其制备方法和用途，更具体地说，是一种以粒径均一的聚合物微球或微囊材料，包埋胰高 血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)、Exendin-4、Exenatide及其衍生物、类似 物等多肽药物的缓释微球制剂及其制备方法和所述多肽药物缓释微球或微囊制剂在治疗或辅 助治疗糖尿病或控制体重方面的用途。

背景技术

2型糖尿病是一种严重威胁人类健康与生命的疾病。长期以来，人们主要是通过磺酰脲 类和双胍类等药物来治疗2型糖尿病，但这些药物副作用较大，长期使用会导致胰脏β细胞 衰竭。20世纪中后期，有研究者发现，人体内分泌的一种胰高血糖素样肽-1(Glucogan-like peptide-1，GLP-1)在血糖浓度较高的情况下能促进胰岛素分泌，而在血糖正常时则无此作用。 但由于GLP-1非常不稳定，在人体内会迅速降解，半衰期仅为2分钟，因而无法直接作为临 床药物使用。1996年，Jean-Pierre Ranfman通过对GLP-1与其他多种多肽序列的比较，发现 一种从墨西哥巨蜥蜴beaded lizard(Heloderma horridum)的毒液中分离得到的含39个氨基酸的 多肽化合物——Exendin-4与GLP-1有一定的同源性。进一步的研究表明，该多肽与GLP-1 有同样的促进胰岛素分泌的功能，但稳定性却明显高于GLP-1，体内半衰期达到9.57小时。

Exendin-4的分子式为C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S，相对分子质量为4186.57，与哺乳动物GLP-1在 氨基酸序列上有53％的同源性，是胰腺GLP-1受体上的一种有效的激活剂，与GLP-1受体具 有高度亲和性，并具有相似的生物学作用。天然Exendin-4在毒蜥唾液中的含量非常低，因 此靠提取天然Exendin-4的方法是不可能实现其临床应用的。目前制备Exendin-4的方法主要 有化学合成法和基因工程生产法。

尽管与胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)相比，Exendin-4能够抵抗DPP- IV水解而具有较长的半衰期，但对其进行修饰改造以获得更有价值模拟肽仍是治疗II型糖尿 病药物领域研究的热点，并已经取得了一定的进展。很多研究表明，由β-或γ-氨基酸取代部分α- 氨基酸的肽类分子能在保持生物活性基础上提高其抗酶解能力。通过对Exendin-4的活性和 构效关系的了解，研究者在原肽的基础上进行了各种结构改造及对肽链的修饰，以提高产量、 增加稳定性和生物活性以及便于制剂。

截短型Exendin-4：从Exendin-4的c端缩短肽链长度可使其保持降血糖活性，并易于满 足化学合成和基因工程方法生产的要求，提高产量、降低成本。在德国曼海姆灵格公司申请 的专利中，报道了一系列截短型的Exendin-4多肽片段，包括Exendin-4(1-30)的氨基酸序 列。对这些缩短的Exendin片段还可做进一步的结构修饰，如将末端氨基酸的羧基成盐、酯 化或N-烷基化等。

改变肽链中某些氨基酸的种类：通过改变肽链中某些氨基酸，可得到一系列的Exendin-4 类似物，这些类似物有可能具有与Exendin-4相似的促胰岛素分泌作用，同时也易于用基因 工程方法制备，从而为降低生产成本并为患者提供低价格促胰岛素分泌肽药品提供了可能。

修饰的Exendin-4类似物：美国Amylin公司将一个或多个聚乙二醇聚合物与Exendin-4 赖氨酸上的ε-氨基相连，用于延长半衰期，降低免疫原性，抵抗蛋白酶水解，增加生物利用 度，降低毒性并提高稳定性。

Exenatide：Exenatide(商品名为Byetta)是美国Amylin公司和Lilly公司研制的首个化 学全合成的肠促胰岛素类似物，与天然Exendin-4有50％以上的结构同源性。动物实验表明， 该化合物的生物利用度约为65％-75％，可降低高血糖动物的血糖水平；临床研究表明，本品 可降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖，可有效控制血糖水平并能降低大部分患者体重， 其血药浓度达峰时间为皮下注射后2.1小时，半衰期为2-4小时。