[发明专利]一种阿扑西林冻干粉针剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种阿扑西林冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

阿扑西林化学名为(2S，5R，6R)-6-【(2R)-2-(2R)-2-氨基-3-N-甲基-甲酰胺基-丙酰胺基-2-(4-羟苯基)乙酰胺基】-3，3-二甲基-7-氧-4-硫-1-氮双环【3.2.0】庚-2-羧酸三水化合物；临床上可用于治疗败血症，感染性心内膜炎，外伤、烫伤、手术创口等的继发感染，咽喉炎，扁桃体炎，急性支气管炎，肺炎，肺脓肿，慢性呼吸系统疾病的继发感染，腹膜炎，胆囊炎，胆管炎，中耳炎，副鼻窦炎，下颌炎等。

注射用阿扑西林在日本上市，查阅国外专利和文献，没有注射用阿扑西林冻干粉针剂的制备方法的报道。因此，医药科研工作者希望通过创新工艺，在保证注射用阿扑西林质量的基础上，制备出合格的阿扑西林制剂。

发明内容

本院科研人员在实验中意外的发现，阿扑西林在水中稳定性关键因素是温度和pH值，在合适的pH和温度下，采用水作为溶剂，不需要加入保护剂即可解决阿扑西林的稳定性；通过长期研究，我们确定注射用阿扑西林冻干粉针剂的制备方法为：以水为溶剂，制剂配置过程保证10℃以下(包括10℃)，调pH值6.5-8，冻干，得到本发明冻干粉针剂。采用本发明制备工艺得到的注射用阿扑西林，与国外市场销售的制剂比较，有关物质含量低，聚合物含量低，充分说明本发明工艺方法具有科学意义。

本发明通过以下技术方案实现的。

一种阿扑西林冻干粉针剂的制备方法，其中冻干粉针剂组成为阿扑西林和药用辅料，将阿扑西林、药用辅料加入0-10℃的水中，加入碱溶液，使阿扑西林溶解，保持药液0-10℃，使用酸溶液调节pH值至6.5-8.0，过滤，灌装冻干，即得。

其中使用酸溶液调节pH值至7.0-7.5。

其中将阿扑西林、药用辅料加入0-5℃的水中。

其中保持药液0-5℃。

其中药用辅料优选为氯化钠。

上述所述的“药用辅料”是冻干粉针剂中常用的药用辅料，比如乳糖、蔗糖、右旋糖苷、甘露醇等，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的可用于冻干的药用辅料。

上述所述的碱为制剂制备过程中常用的碱，比如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、氢氧化钙等，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的可用于制剂制备的碱。

上述所述的酸为制剂制备过程中常用的酸，比如盐酸、硫酸、磷酸等，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的可用于制剂制备的酸。

本发明有益的技术效果：

(1)本发明的工艺方法制备的冻干粉针剂有关物质含量低，聚合物含量低，即本发明工艺方法制备的是产品质量更优秀的冻干粉针剂。

(2)本发明工艺方法中的溶剂为水，不含有有机溶剂，安全无易燃易爆性。

(3)没有有机溶剂，毒性降低，对环境和操作人员的健康有利。

(4)溶媒为水，价格低廉，且不用回收，生产成本大大降低。

(5)不用进行有机溶剂残媒的检测，节约检测成本。

一、有关物质检测分析

1、检测分析方法

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-磷酸盐缓冲液(取0.03mol/L磷酸二氢钾溶液1000ml，加磷酸调pH值到3.2±0.1，摇匀)(5∶95)为流动相，流速1.0ml/min；检测波长为230nm，柱温35℃。理论板数按阿扑西林计不低于2000；阿扑西林峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

取装量差异项下的内容物适量，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取2ml置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰约为满量程的10％～20％，再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

注：在有关物质测定时，供试品溶液应在样品配制后于2小时内测定，若未能及时测定，则应在低温下放置，于12小时内测定。

2、不同产品有关物质含量比较

方案1：国外上市注射用阿扑西林冻干粉针剂；

方案2：按照本发明工艺方法制备注射用阿扑西林冻干粉针剂；

实验方法：将上述不同方案的冻干粉针剂按照上述有关物质的检测分析方法，进行检测分析，得到有关物质含量。

实验结果：结果见表1。

表1不同冻干粉针剂有关物质比较