[发明专利]一种吡利霉素中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种吡利霉素中间体及其合成方法。

背景技术

吡利霉素(Pirlimycin)是一种兽用林可霉素类抗菌药物，吡利霉素的化学名为6-(4-乙基-顺-2(S)哌啶甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐，化学结构如式(2)中所示：

现有技术中，主要采用US4278789A和J.Med.Chem.，1984，27(2)，216-223等文献中所提供的方法合成吡利霉素：将吡啶环中间体(A)与7-Cl-MTL缩合得到中间体6-(4-乙基-2吡啶甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-D-半乳辛吡喃糖苷(B)，再将6-(4-乙基-2吡啶甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-D-半乳辛吡喃糖苷(B)进行催化加氢还原，得到吡利霉素，如反应式I中所示。其中，6-氨基-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃甲基糖苷(7-Cl-MTL)的化学结构如式(3)中所示。但上述方法中1)催化加氢还原时采用昂贵的PtO₂作为催化剂，且催化剂的用量大，用量为待还原原料的质量的2倍；2)最终产物中含有与吡利霉素等比例的无抗菌作用的异构体，如式(4)所示，从而导致吡利霉素的产率较低。为了得到高纯度的吡利霉素，需要分离吡利霉素和异构体，势必增加吡利霉素的生产成本。

因此，有必要研究一种新型的，制备工艺简单的中间体替代吡啶环中间体A，进而避免催化加氢还原反应，降低吡利霉素的生产成本。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中的问题，而提供一种吡利霉素中间体及其制备方法。

本发明所提供的一种吡利霉素中间体的化学名称为(2S)-4-乙基-哌啶酸，化学结构如式(1)中所示：

本发明所提供的一种吡利霉素中间体的制备方法，包括以下步骤(如反应式II中所示)：

1)在氮气保护条件下，将碱与无水非质子性溶剂混合后，冷却至0～3℃，而后滴加乙基三苯基溴化膦与无水非质子溶剂的混合溶液，室温搅拌30～60分钟后，滴加(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸与无水非质子溶剂的混合溶液，滴加完毕后升温至40～80℃反应，薄层色谱检测直至(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸反应完全后，淬灭反应，萃取并浓缩萃取液，得到(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亚乙基-哌啶酸；

其中，各物质的用量关系为：碱与乙基三苯基溴化膦的物质的量之比为2～1∶1；乙基三苯基溴化膦与(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的物质的量之比为6～1∶1；无水非质子溶剂的总体积与(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的质量比为10～40ml/g；

2)将(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亚乙基-哌啶酸溶于溶剂后，移入高压釜中，加入金属催化剂后，升温至40～70℃，并通入氢气，氢气压力为0.5～3MPa，薄层色谱检测直至(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亚乙基-哌啶酸反应完全后，过滤，浓缩滤液，得到(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸；

其中，金属催化剂的用量为(2S)-N-叔丁氧羰基-4-亚乙基-哌啶酸的质量的5～30％；

3)将(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸溶于有机溶剂中，并加入盐酸后，于10～35℃反应，薄层色谱检测直至(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸反应完全后，过滤，洗涤并干燥滤饼，得吡利霉素中间体；

其中，盐酸与(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶-2-甲酸的物质的量的比为2～6∶1。

其中，步骤1)中所述的碱选自正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠或叔丁醇钾。优选氨基钠或氢化钠。

步骤1)中所述的无水非质子溶剂选自四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或乙醚。优选THF、DMF或DMSO。

步骤1)中乙基三苯基溴化膦与(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的物质的量之比优选4～2∶1；无水非质子溶剂的体积与(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的质量比优选10～30ml/g；反应温度优选60～80℃。

步骤2)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、THF或水中的-种或任意两种的混合。优选甲醇或THF中的-种或两种的混合。