[发明专利]一种苯环喹溴铵定量吸入气雾剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及苯环喹溴铵定量吸入气雾剂及其制备方法。

背景技术

自从1956年Riker Laboratories的Charles Thiel发明压力定量吸入气雾剂(pressurized metered dose inhaler，pMDI)以来，在过去的五十多年中，由于具有速效、定位和避免胃肠道首过效应以及体积小、给药方便、价格低，患者易于使用，无须如干粉吸入剂在使用前装载药物或因环境等原因而致装置内的粉末吸潮等优点，一直是治疗肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病的主要剂型，具有其他制剂无法替代的优势。随着人们环保意识的增强，1987年40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，pMDI中的抛射剂-氟利昂(Chlorofluorocarbon，CFC)，因其为温室效应气体，且具较强臭氧层破坏作用，而面临替代。我国于1993年1月，编制了《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》，2006年国家食品药品监督管理局发出公告，将于2010年全面停止生产和使用含有氟利昂的压力定量吸入气雾剂。在可替代的物质中，二种氢氟烷烃(hydrofluoroalkane，HFA)即HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)已获准作为药用抛射剂用于pMDI中。1995年欧盟批准了HFA 134a和HFA 227替代CFC用于药用气雾剂的开发，1996年美国FDA也批准了HFA 134a在吸入制剂的应用。

药用气雾剂中CFC的替代并非一个制剂处方组成的简单替换。HFA的理化性质与CFC相比有较大差异。与CFC相比，HFA极性较大，且溶解性不好。Kauri-Butanol Value(考立丁醇值，K.B.值)是用来表示有机液体或有机溶剂溶解能力好坏的一种试验读值。Kauri是一种天然树胶(Gum)的名称，易溶于丁醇而不溶于其它碳氢化合物溶剂。若将已溶有考立胶的丁醇当成一种标准试液，而将其它未知的溶剂不断少量加入，直到出现混浊为止(因考立胶不溶于其它溶剂而混浊)，即得KB值。20℃的CFC-12KB值为18，而HFA-134a的KB值仅为9.2。另有研究表明，在没有潜溶剂的参与下，原先在CFC-MDI处方中常用的司盘、油酸和磷脂均难溶于HFA。同时相比于CFC，HFA具有更好的亲水性，这也就对气雾剂的生产环境以及罐体和阀门的制造工艺提出了更高的要求。

因肺部特殊的生理结构，吸入制剂中的药物粒子需小于5μm方可进入作用部位。研究人员发现，药物粒径在吸入过程中会发生变化，应以动态粒径表示，其数值与处方中原始粒径(即静态粒径)不同，该变化与吸入气流、给药装置、吸入方式、制剂处方中其它成分的性质有关，即使药物粒径100％小于5μm，亦可能仅有20-30％的动态粒径小于5μm，而能够到达肺部的量可能仅有5～30％(甚至更低)。因此，对吸入剂中细微粒子分数(Fine ParticleFraction，FPF)测定对吸入制剂的研究和质量控制保证体系的建立与其它制剂相比，更为重要和困难。

苯环喹溴铵(bencycloquidium bromide)为M胆碱受体阻滞剂，由北京嘉事联博医药科技有限公司研发，是国内研发的第一个抗胆碱一类新药，其主要作用于M₁和M₃亚型受体，对M₂受体作用很弱，不良反应少，抗胆碱作用强。其化学名为：3-{(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基}-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷。

中国专利【申请号：03150151.6公开号：CN1568984A】“用于治疗呼吸系统疾病的喷雾剂、气雾剂及其制备方法”公开了一种化合物通式为下图的分别以氢氟烷烃类(HFA)和氯氟碳类(CFC)为抛射剂的气雾剂，可将其用于预防和治疗哺乳动物和人的各类急慢性气道阻塞性疾病，如慢性阻塞性肺部疾病、支气管哮喘等。其所公布的权利要求书中，氮原子上连接氢原子且R为盐酸，磷酸，氢溴酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，富马酸，马来酸，苹果酸，氨基酸，酒石酸；而苯环喹溴铵虽母核与其相似，但在氮原子上连接甲基、R则为溴离子。除主药与本专利结构不同导致药物理化性质和药理药效不同外，该专利公开权利要求书中气雾剂组成包括主药、抛射剂、共溶剂、有机或无机酸、表面活性剂；溶液型配方加有不超过5％的水，本专利由主药、抛射剂、共溶剂组成，不含有机或无机酸，不含有水，可以加入表面活性剂。