[发明专利]一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

盐酸苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，其药理作用是通过烷化作用使DNA单链和双链交联，干扰DNA的功能和DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。盐酸苯达莫司汀可用于治疗何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和乳腺癌等多种恶性肿瘤，其对何杰金病和非何杰金淋巴瘤治疗的有效率分别为61％-97％和41％-48％，，可单独或联合用药：在环磷酰胺/长春新碱/泼尼松治疗方案中，苯达莫司汀替代环磷酰胺，对发展中低度毒性非何杰金淋巴瘤有相似的疗效；对多发性骨髓瘤患者，苯达莫司汀/泼尼松治疗的完全有效率较高(32％)，其作用比美法仑/泼尼松疗法更持久；它对慢性淋巴细胞白血病(CLL)的客观疗效为75％，其中完全缓解率占30％，部分缓解率为45％；在环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶治疗方案中，用苯达莫司汀替代环磷酰胺，能够使转移性乳腺癌患者的缓解期从6.2个月延长至15.2个月。盐酸苯达莫司汀作为新一代抗癌药物，对多种癌症具有明显的治疗作用，临床应用表明，苯达莫司汀能明显降低癌症患者的复发率与死亡率。注射用盐酸苯达莫司汀安全有效，用药方便，起效迅速，具有很好的市场前景。

美国和德国上市的注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂，是根据其在水中不稳定的性质制备而成的，中国专利CN101119708A公开了盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，根据盐酸苯达莫司汀在水中不稳定性质，在制备制剂过程中加入有机溶剂的方法，虽然可以保证盐酸苯达莫司汀的稳定性，但在工业化生产中存在很多问题：1、安全性较差，有易燃易爆性；2、毒性较大，对环境和操作人员的健康存在危害；3、有机溶媒的价格昂贵，且不易回收，造成生产成本的增加。因此，医药科研工作者希望通过改进工艺，在保证注射用盐酸苯达莫司汀质量的基础上，解决上述难点。

发明内容

本院科研人员在实验中意外的发现，盐酸苯达莫司汀在水中稳定性关键因素是pH值和温度，在合适的pH和温度下，采用水作为溶剂，不需要加入有机溶剂即可解决盐酸苯达莫司汀的稳定性；通过长期研究，我们确定注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法为：以水为溶剂，溶解盐酸苯达莫司汀和药用辅料的温度不超过50℃，加入不超过10℃水后迅速冷却至10℃以下(包括10℃)，调pH值，冻干，得到本发明冻干粉针剂。采用本发明制备工艺得到的注射用盐酸苯达莫司汀，与国外市场销售的制剂和中国专利CN101119708A公开了盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂比较，有关物质含量降低，充分说明本发明工艺方法具有科学意义。

本发明通过以下技术方案实现的。

一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法，将盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加入30℃-50℃的注射用水中，溶解，迅速加入0℃-10℃的注射用水，混合均匀，开启冷却系统，将药液迅速冷却0℃-10℃，调节pH值，pH值为2.0-3.0，加入活性炭，搅拌，滤除活性炭，过滤，灌装，冻干，即得。

上述所述的“冻干赋形剂”是冻干粉针剂中常用的药用辅料，比如乳糖、蔗糖、右旋糖苷、甘露醇等，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的赋形剂。

本发明所述的“迅速”是指操作人员在工业化生产工作中及时完成生产指令单的要求。

本发明所述“冷却系统”是指在工业化生产中可以冷却药液的系统，比如夹套冷却系统、液氨冷却系统等，包括但不限于上述及申请日后技术发展产生的新的冷却系统。

其中优选将盐酸苯达莫司汀、冻干赋形剂加40℃的注射用水中。

其中优选迅速加入0℃-5℃的注射用水。

其中优选药液迅速冷却0℃-5℃。

其中优选pH值为2.4-2.6。

其中优选冻干赋形剂为甘露醇。

本发明有益的技术效果：

(1)本发明的工艺方法制备的冻干粉针剂有关物质含量低。

(2)本发明工艺方法中的溶剂为水，不含有有机溶剂，安全无易燃易爆性。

(3)没有有机溶剂，毒性降低，对环境和操作人员的健康有利。

(4)溶媒为水，价格低廉，且不用回收，生产成本大大降低。

(5)不用进行有机溶剂残媒的检测，节约检测成本。

一、有关物质检测分析

1、检测分析方法

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。