[发明专利]一种人免疫球蛋白样受体突变体及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种人免疫球蛋白样受体突变体及其应用。

背景技术

器官移植是现今挽救终末期器官功能衰竭患者生命的最终有效途径。如何控制器官移植后的排斥发应，诱发宿主对移植物的免疫耐受，一直是移植免疫学领域研究的热点及难题。迄今，防治移植排斥的主要对策仍然是通过各种途径抑制宿主的免疫功能，也正是由于免疫抑制药物，如环孢霉素、FK506和OKT3等的问世，包括肾、肝、胰腺和皮肤等在内的器官移植才取得长足的进展，但其抑制作用的非特异性问题仍然没有得到很好解决。近年来提出的特异性免疫耐受理论为移植免疫的研究指明了方向：即通过诱导机体仅对移植物抗原产生耐受，而保留和不干预机体的其他免疫功能，达到既延长移植物存活时间，又使对宿主自身免疫功能的影响降到最低限度的效果。T淋巴细胞是机体细胞免疫的重要执行和调节细胞，是参与同种/异种器官移植急性排斥反应的主要效应细胞。据此，诱导受体T淋巴细胞对供者的特异性细胞免疫耐受是解决器官移植急性排斥反应的最主要、最有效手段。

免疫防御、免疫监视和免疫自稳是机体免疫系统恒久存在的三大原始功能。免疫自稳机制(Immunologic Homeostasis)是指正常机体具有充分利用包括免疫细胞、免疫分子、独特型-抗独特型网络和神经内分泌等免疫调节方式维持机体免疫状态稳定，保持个体整体免疫功能平衡的重要免疫调节机制。调节性T细胞(Regulatory T cell，Treg)对正常机体中未被胸腺“阴性选择”克隆清除的“自身反应性”T细胞的“休眠状态”的维持和对部分效应性T细胞的功能抑制是个体免疫自稳形成的重要机制之一。正常机体在个体发育过程中可以通过胸腺的“阴性选择”和“阳性选择”实现对自身抗原的免疫耐受，但是这种选择对“自身反应性”T淋巴细胞的剔除往往是不完全的。而正常机体中未被克隆清除的“自身反应性”T细胞的亚活化状态的维持则主要归功于Treg细胞。Treg细胞的活性降低将导致休眠的“自身反应性”T细胞的活化和自身免疫性疾病的发生。也正是由于Treg细胞具有参与维持免疫自稳的这种独特免疫学特性，因此，通过移植抗原诱导的Treg细胞对针对移植抗原的效应性T细胞的单一性功能抑制将能够达到既阻击机体特异性细胞排斥反应的目的，同时获得不影响和干预机体正常免疫功能的应用效果。

应用DNA序列分析和X晶体衍射分析等研究表明，许多细胞膜表面和机体某些蛋白质分子，其多肽链折叠方式与Ig折叠相似，在DNA水平和氨基酸序列上与IgV区或C区有较高的同源性，它们可能从同一原始祖先基因(primodial ancestralgene)经复制和突变衍生而来。编码这些多肽链的基因称为免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulin gene superfamily)，这一基因超家族所编码的产物称为免疫球蛋白超家族(immunogloblin superfamily，IGSF)。由于细胞表面标记、单克隆抗体以及基因工程研究的进展，近年来发现属于IGSF的成员已达近百种，主要包括T细胞、B细胞抗原识别受体和信号传导分子，MHC及相关分子，Ig受体，某些细胞因子受体，神经系统功能相关分子，以及部分白细胞分化抗原(CD)。

1997年，美国Immunex公司的Cosman等在研究细胞表面的巨细胞病毒MHC I类分子同源物UL18的受体时又发现一个新的免疫球蛋白超家族的MHC I类分子受体，并将其命名为白细胞免疫球蛋白样受体-1(leukocyte immunoglobulin-likereceptor 1，LIR-1)。同年，瑞士Basel研究所Colonna小组的Samarid等也报道克隆出LIR-1和另一相关受体，分别命名为免疫球蛋白样转录子2(immunoglobulin-like transcript 2，ILT2)和免疫球蛋白样转录子1(immunoglobulin-like transcript 1，ILT1)。随后，一些学者相继报道发现其它的LIRs家族成员。

目前，ILT家族目前共有13个成员，即ILT1-ILT11，LIR6和LIR8。ILT编码基因定位在人类19号染色体19q13.2-19q13.4的区域，和NK细胞另外一类受体KIR的编码区紧邻。ILT家族成员的胞外区与KIRs同源，但与KIRs不同的是，该受体分布广泛，除NK和T细胞，也在单核细胞、树突状细胞和B细胞等多种免疫细胞表面表达，可能具有更广泛的免疫调节作用。