[发明专利]ADAM12m作为肿瘤标记物和靶分子在肿瘤诊断和治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤侵袭、转移靶蛋白和靶向药物。具体的说，本发明涉及一种新的肿瘤侵袭、转移的靶向蛋白ADAM12m以及其在筛选和/或制备用于治疗和诊断肿瘤侵袭转移的药物中的用途。本发明还涉及该蛋白的特异性抗体及其应用。

背景技术

肿瘤是人类最常见的疾病之一，其死亡率在世界和我国的各种疾病中分别排在第二位和第三位，严重影响着人类的健康。在我国随着社会的发展，肿瘤的发病率还在逐年上升。我国目前有癌症患者约450万人，死亡率在30％以上，而且每年新增的患者人数高达200万人以上。有效地医治癌症已是科学研究中的当务之急。肿瘤治疗失败的关键因素是肿瘤组织对临近组织的侵袭和远端组织转移。因此治疗肿瘤的核心问题是抑制肿瘤的局部侵袭和远端转移。临床治疗癌症的方法主要是手术切除和放、化疗，但是对于肿瘤的局部侵袭和远端转移，这些治疗方法疗效不佳；而且，放、化疗在杀死癌细胞的同时，给人体正常细胞也带来了严重的损伤。因此，目前治疗恶性肿瘤的手术，放疗，化疗三大常规治疗手段并不能明显地降低肿瘤的死亡率，其5年生存率仍然仅达。因此全世界各国均在始终不懈的探索，力图寻找出更有效抑制肿瘤侵袭转移的治疗手段。随着对肿瘤侵袭转移研究的不断深入，人们开始尝试采用生物方法针对肿瘤侵袭转移发展进程中的不同层面进行治疗并且已经取得了一定效果，靶向肿瘤侵袭转移的生物靶向治疗将是最有前景和最活跃的领域。

癌症的靶向治疗很重要，“靶向”是癌症治疗中必须遵守的原则，高效、准确地命中癌症这个“靶”，实现有的放矢是癌症治疗的关键所在。因此，找到高效、特异的侵袭转移相关靶点是靶向治疗肿瘤的关键。目前，已经公开报道了一些肿瘤侵袭转移治疗靶点，它们参与或者调控了肿瘤的侵袭转移过程，并且针对所述靶点也设计了一些新的药物，例如针对HER2分子的抗体类乳腺癌、肺癌转移的靶向药物Herceptin，针对VEGF分子的抗体类结肠癌转移的靶向药物Avastin。但是，目前开发的抗肿瘤侵袭转移药物对临床的需要来说仍然是远远不够的，因此仍然亟需发展更多的抗体类抗肿瘤侵袭转移药物。

根据业界已有的经验，肿瘤的治疗靶点需要具备以下特点：

(1)在肿瘤细胞中表达明显高于正常细胞；

(2)其表达方式与亚细胞定位易于抗肿瘤药物与其结合，如位于细胞膜表面；

(3)肿瘤药物通过适当的方式进入人体后，肿瘤药物能选择性的结合肿瘤靶位，产生抗肿瘤作用，如抑制肿瘤生长或转移；

(4)抗肿瘤药物即使与正常细胞内少量的靶点结合也没有明显的副作用；

(5)如果是位于肿瘤细胞的靶点，其在肿瘤病人血清中的含量不能太高。

现有技术中，ADAM12m为单次跨膜蛋白，是ADAM12的膜型剪接变异体。

ADAM12在大多数成体组织中低表达，但是在多数肿瘤组织中上调，如恶性胶质瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌，而且ADAM12m是肿瘤组织主要的上调ADAM12m剪接形式。人们发现，ADAM12m在肿瘤组织上调，参与肿瘤的增殖、凋亡，但目前没有该蛋白在肿瘤靶标方面的研究。而本发明人发现，ADAM12m可以作为肿瘤侵袭、淋巴结转移、独立的预后标志，并且参与了肿瘤的侵袭转移过程，抑制该蛋白的功能能够抑制肿瘤的侵袭转移。

本领域技术人员理解，筛选抗肿瘤侵袭转移靶向药物的关键是药物筛选用什么蛋白作为靶标蛋白。不管是要获得模拟或是拮抗该靶标蛋白的靶向药物，均需使用该蛋白作为筛选工具，获得与该蛋白特异高度亲和的药物，如单抗、多肽或者小分子化合物等肿瘤靶向药物。因此，只要知道了靶标蛋白就能较容易的设计出如何得到针对该蛋白的靶向药物。而靶向药物的功能实际是由该靶标蛋白决定的。正如“开发小肽，筛选新药”(王克夷等，中国生化药物杂志2003年第24卷第1期，48-50页)一文中结尾处所说：“如果有了更多的生物分子作为筛选药物的靶标，就能够很容易得到先导药物”。而针对先导药物进一步优化得到临床可用的药物的方法也是业内公知的。因此抗肿瘤靶向新药的开发，关键在于靶标。本发明人恰恰发现了侵袭转移相关细胞膜蛋白靶标ADAM12m。

本领域技术人员可以采用现有技术的方法得到ADAM12m，进一步结合本发明的技术方案作为肿瘤标记物和靶分子来使用。

发明内容

本发明基于以下新发现：ADAM12m作为肿瘤侵袭转移的标志，参与肿瘤的生长、侵袭转移过程，因此可以作为癌症诊断和/或治疗中的靶点，用于筛选抗肿瘤侵袭转移药物。

在一个方面，本发明涉及细胞膜蛋白形式的ADAM12m作为肿瘤标记物在筛选抗肿瘤侵袭转移药物中的应用。