[发明专利]一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法。该化合物可 用于合成药物中间体、高糖类化合物。

背景技术

2-羟甲基丙烯酸酯类化合物(式1)，是一类重要的有机中间体，不仅 用于合成具有抗癌活性药物的中间体，而且可以用于合成高糖类化合物。

式1

2-羟甲基丙烯酸酯类的合成大部分采用Baylis-Hillman反应，以丙烯 酸酯和多聚甲醛为原料在适当催化剂的作用下反应生成的。 Baylis-Hillman反应是一个能在温和条件下高效地形成C-C键的反应，由 于其具有原子经济性和生成多官能团产物的特点，被广泛用于具有生物活 性的化合物。然而，该反应同时存在速度慢、反应产率低等问题。Drewes 等人(Synth.Commun.1987，17，291-298)以多聚甲醛和丙烯酸乙酯为原料， 以DABCO(三乙烯二胺)为催化剂，在密封的体系内95℃反应4h，得到2- 羟甲基丙烯酸乙酯，但收率仅有30％。中科院大连化学物理研究所的郑卓 等(Organic Letters.2006，8，3359-3362)采用同样的原料和催化剂， 在水和THF混合溶剂中，常温下搅拌36h得到2-羟甲基丙烯酸乙酯，报道 收率为80％，是各种文献中报道的合成2-羟甲基丙烯酸酯类化合物收率较 高的方法。

按照郑卓等报道的2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成工艺进行反应， 在反应起始阶段，体系的pH值为10，随着反应的进行pH值逐渐下降，pH 值小于9以后，反应的速度越来越慢，并且反应中的各种副产物随之增多， 产物的含量不升反降。经过发明人对反应中生成的杂质进行分离和结构鉴 定，发现这些杂质中的其中一种为双分子醚类杂质，Ronald F等人 (Macromolecules，1991，24，2043-2047)对该杂质的产生机理进行过详细 的研究，是由于催化剂DABCO的存在所致，但这些研究没有说明反应液pH 发生的变化。得到的2-羟甲基丙烯酸乙酯收率50％，2-羟甲基丙烯酸甲酯 的收率仅为35％，若按照这样的反应效果，进行2-羟甲基丙烯酸酯类化合 物的合成，产品的制造成本很高，不具有工业实施性。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法，以 改进的Baylis-Hillman反应进行产物的合成，该方法克服了传统 Baylis-Hillman反应速度慢，反应产率低的问题。

式2

操作步骤为：

1)将磷酸和多聚甲醛混合得到甲醛水溶液；

2)将丙烯酸酯和THF混合；

3)将甲醛水溶液添加到丙烯酸酯和THF的混合液中，同时添加催化 剂DABCO，搅拌反应，添加碱调节pH值，直到反应完成，经过后 处理，得到目标产物。

其中，丙烯酸酯和多聚甲醛的摩尔比为1∶1～2；丙烯酸酯和催化剂DABCO 的摩尔比为1∶0.02～0.3；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。

本发明方法，降低了甲醛与产物发生缩醛副反应的机会；可有效调节 反应液的pH值，减少副产物的生成；提高了催化剂DABCO使用效果；保证 了反应速度；避免了因反应速度渐慢而不得不补加过量催化剂的问题，大 大降低了生产成本；使得目标产物的收率提高至80-90％，并提高了产品品 质；大大缩短了反应时间，提高了生产效率；整个工艺易于操作，易于工 业化。

具体实施例

本发明可用以下非限定性实施例作进一步的说明。

实施例1：2-羟甲基丙烯酸乙酯的合成

250ml反应瓶中加入33.4g多聚甲醛、60g水、1.7ml磷酸(1mol/L)， 密封搅拌升温至95℃，反应4h后冷却至常温备用。在1000ml反应瓶中 加入100g丙烯酸乙酯，16.7gDABCO，0.08g对甲氧基酚，100ml THF，室温 搅拌至完全溶解，然后加入事先准备好的甲醛水溶液，匀速加入3ml 30％ 氢氧化钠溶液，调节体系pH值为碱性。搅拌4.5h进行后处理：加氯化钠 20g使水相饱和，盐酸调pH值至7，分液，有机相加入20g无水硫酸钠搅拌 2小时，过滤。滤液脱除溶剂后进行减压蒸馏，接收120～122℃/130Pa馏 分得到2-羟甲基丙烯酸乙酯112g，纯度为98.3％，收率86％。