[发明专利]全反式维甲酸的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及全反式维甲酸的制备方法，特别涉及一种将11-顺-维甲酸转型为全反式 维甲酸的方法。

背景技术：

全反式维甲酸是维生素A的代谢中间产物，具有多种药理作用，其中文名称为3，7- 二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯)-2，4，6，8全反式壬四烯酸，结构式如式I：

目前公开的全反式维甲酸的制备主要有如下几种方法：

US3746730公开了以维A醋酸酯为原料，经水解，再经氧化银氧化直接得到全反式维 甲酸，此方法收率低，成本高，三废严重，不适合工业化生产。

欧洲专利EP0563825对上述US3746730的工艺进行了改进，以维A醋酸酯为原料，在 碱的作用下水解得到维A，经氧化得到维A醛，再经次氯酸盐氧化得到全反式维甲酸，如 下式：

虽然整个过程工艺相对稳定了，但整个过程总收率只有40-45％，成本高，含量低。 现有技术还有其它方法可合成维甲酸，虽然克服了以上方法的不足，但得到的产物均 是全反式维甲酸和异构体11-顺-维甲酸酯的混合物，且异构体含量较高。如专利DE1068710 通过WITTIG反应合成维甲酸酯，水解得到全反式和11-顺式维甲酸的混合物，然后过制备 柱分离出异构体。这样，所余的全反式维甲酸收率低，成本高，且操作困难。

因此，非常需要有一种操作方便，收率较高，成本较低的方法，将混在全反式维甲酸 中的异构体11-顺-维甲酸转型，得到全反式维甲酸，以适应工业化生产。

发明内容：

本发明的目的是提供一种制备全反式维甲酸方法，其中最重要的目的是提供一种将 11-顺-维甲酸转型为全反式维甲酸的方法，比现有技术的方法操作方便，且成本较低、收 率较高。

本发明提供的维甲酸异构体转型方法是用硝酸钯的复合催化剂将11-顺-维甲酸转型 为全反式维甲酸。

具体操作方法是在反应物的溶液中加入硝酸钯复合物催化剂，在20-60℃反应1～10 小时，蒸出部分溶剂，冷却析晶，过滤得到全反式维甲酸；所述反应物是11-顺-维甲酸， 或全反式维甲酸和11-顺-维甲酸酯的混合物。

所述硝酸钯复合催化剂是将硝酸钯、三苯基膦、三乙胺和乙腈按一定比例配制而成的 混合物，硝酸钯复合催化剂中各组分的摩尔比为：

硝酸钯∶三苯基膦∶三乙胺＝1∶4～30∶2～20，

优选配比是：硝酸钯∶三苯基膦∶三乙胺＝1∶6∶4。

异构体11-顺-维甲酸与硝酸钯复合催化剂中的硝酸钯的用量摩尔比为1∶0.01～1％， 优选1∶0.05～0.5％。

反应时，将所述硝酸钯复合催化剂加入有机溶剂中，再加入反应体系中。如本发明的 实施例中，将硝酸钯复合催化剂加入乙腈中进行。

反应温度优选45-55℃。

本发明还提供了一种合成全反式维甲酸方法，步骤为：

(a)以化合物(II)和β-甲酰基巴豆酸酯(III)为原料，在碱的作用下发生WITTIG 反应得到全反式维甲酸酯(IV)和异构体11-顺-维甲酸酯(V)的混合物；

式II化合物与式III化合物的结构式如下：

式II化合物中，X为卤素，如Cl、Br、I、F；

式III化合物中，R为C1～C4烷基，优选R为正丁基，即β-甲酰基巴豆酸正丁酯。

(b)步骤(a)得到的混合物经水解、酸化得到目标产物全反式维甲酸(I)和异构体 11-顺-维甲酸(VI)的混合物；异构体11-顺-维甲酸VI经转型得到目标产物全反式维甲酸。

下式是本发明一个实例的反应式：

步骤(a)中，β-甲酰基巴豆酸酯中所述酯选自甲酯、乙酯、丙酯或丁酯；

所述碱是氢氧化物、醇钠或碳酸盐。所述氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂； 醇钠如甲醇钠、乙醇钠；碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠；优选的碱是氢氧化钾；

反应溶剂是醇，如乙醇、异丙醇、甲醇等，醇的用量是反应物体积的1～5倍；

反应温度是-20℃～0℃，反应时间1～4小时。反应完毕后将反应物倾入水中，提取， 洗涤，减压蒸出溶剂，得到IV和V的混合物。